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基于脑肠轴探讨静宁颗粒对ADHD胃肠功能的影响及其作用机制

于庆洋  
【摘要】:背景:注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD),又称小儿多动症,是儿童青少年时期常见的神经发育障碍疾病,以多动、冲动和注意力不集中为核心症状表现,同时常伴随一种或多种共患疾病。其在世界范围内的发病率呈现逐年上升趋势,危害性和由此造成的防治压力也在不断提升。然而该病的具体发病机制仍是未知,既往的研究多围绕多巴胺(dopamine,DA)、去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)等单胺类神经递质及相关信号通路展开。随着脑肠轴理论的提出和不断丰富,以及肠道微生物被证实在越来越多尤其是神经精神系统疾病中发挥重要作用,探究脑肠轴在ADHD发病中的作用机制以及脑肠肽的调节作用,对拓展ADHD的机制研究领域以及临床治疗思路具有重要意义。目的:本研究由临床研究和实验研究两部分构成。通过临床研究对静宁颗粒治疗气阴两虚证ADHD患儿的临床疗效进行再评价,评估ADHD的胃肠功能问题,验证静宁颗粒对ADHD伴随的胃肠道症状以及血清GAS、MTL、Ghrelin、VIP、SP水平和肠道微生物的改善作用。通过动物实验探究脑肠肽和肠道微生物通过脑肠轴在ADHD发病中的作用机制,验证ADHD的胃肠症状与其核心症状相关,脑肠肽除参与胃肠功能改变以外可能和肠道微生物共同作用通过脑肠轴影响大脑的功能并引起ADHD发病的假设。方法:临床研究:本研究纳入符合纳排标准的6~14岁ADHD患儿30例,予静宁颗粒口服治疗8周,采用中医证候积分量表、SNAP-Ⅳ量表、数字划消测试以及Conners儿童行为量表(父母)评价静宁颗粒对气阴两虚证ADHD患儿的临床疗效;采用胃肠疾病中医症状评分表和血清GAS、MTL、Ghrelin、VIP、SP水平评价ADHD患儿的胃肠功能以及静宁颗粒的改善作用;分别检测ADHD患儿经静宁颗粒治疗前后的粪便标本了解肠道微生物多样性和丰富度的变化。实验研究:将50只4周龄雄性SHR大鼠随机平均分为模型组、静宁颗粒高、中、低剂量组(静高组、静中组、静低组)和托莫西汀组(ATX组),10只同周龄雄性Wistar大鼠作为空白组,分别予对应药物及去离子水灌胃6周,每日1次。6周后进行旷场实验,处死。计算胃内容物残留率和小肠推进率,分别检测各组大鼠血清GAS、MTL、Ghrelin、VIP、SP水平,前额叶GAS、MTL及其相应受体水平,以及肠道微生物多样性和丰富度。结果:临床研究:ADHD患儿经静宁颗粒治疗8周后SNAP-Ⅳ量表、Conners儿童行为量表(父母)及数字划消测试、中医证候总积分评分均显著下降(P0.01);中医证候各项次证积分中面色改善有统计学意义(P0.05),余各项均改善明显(P0.01);静宁颗粒在治疗气阴两虚证ADHD患儿的疾病总有效率为80.00%,中医证候总有效率为83.33%;静宁颗粒可以显著改善ADHD患儿的胃肠疾病中医症状评分表评分(P0.01),对血清GAS、MTL、Ghrelin、VIP和SP水平均有显著的调节作用(P0.01);ADHD患儿经静宁颗粒治疗前后肠道微生物多样性和丰富度存在差异,两组在属水平上的优势物种均以Blautia(布劳特氏菌)、Bifidobacterium(双歧杆菌属)、Faecalibacterium(粪杆菌属)、Eubacterium_hallii_group(霍氏真杆菌)、Subdoligranulum(罕见小球菌属)和Bacteroides(拟杆菌属)为优势属种;两组在OTU水平上的Sobs丰富度差异有统计学意义(P0.05),Shannon多样性有显著性差异(P0.01);组间差异性检验显示Bacteroides(拟杆菌属)在属水平上的差异有统计学意义(P0.05);治疗前后差异较大的菌属还包括Clostridium_innocuum_group(无害梭菌属)、Norank_f_norank_o_Clostridia_UCG-014(未排位梭菌属_UCG-014)和Abiotrophia(贫养菌属)。实验研究:各组大鼠(除空白组)在0周和6周时体重均无统计学差异(P0.05)。旷场实验结果显示,模型组运动总路程、中心区域运动时间显著高于空白组(P0.01),总静止时间和边缘区域运动时间显著低于空白组(P0.01),中药组和ATX组较模型组在运动总路程、中心区域运动时间上显著低于模型组(P0.01),在总静止时间和边缘区域运动时间上显著高于模型组(P0.01)。模型组胃内容物残留率显著高于空白组(P0.01),静高组显著低于模型组(P0.01),静中组和ATX组低于模型组,差异有统计学意义(P0.05)。模型组小肠推进率显著低于空白组(P0.01),静高组、静中组和ATX组显著高于模型组(P0.01),静中组低于ATX组,差异有统计学意义(P0.05),静低组显著低于ATX组和静高组(P0.01)。模型组在血清MTL、GAS、Ghrelin、VIP和SP水平上存在显著差异(P0.01),静宁颗粒高、中剂量组和ATX组均能有效改善这种差异(P0.01或P0.05),静宁颗粒低剂量组仅对MTL、Ghrelin、VIP有改善作用(P0.05)。模型组在前额叶皮质的GAS、MTL水平上和空白组存在显著差异(P0.01),静宁颗粒高、中、低剂量组和ATX组均能显著升高前额叶皮质GAS、MTL水平(P0.01)。模型组前额叶皮质的GAS受体(CCKBR)和MTL受体mRNA表达量较空白组显著偏低(P0.01),静宁颗粒高、中剂量组和ATX组的CCKBR mRNA表达量较模型组显著升高(P0.01),各治疗组MTL受体mRNA表达量较模型组没有统计学差异(P0.05)。肠道微生物多样性和丰富度分析结果显示,群落Bar图中各组大鼠在优势菌属种类上基本一致,但在相对丰度上存在较大差异,优势菌属为Lactobacillus(乳杆菌属)、Blautia(布劳特氏菌属)、Allobaculum、norank_f_Muribaculaceae、Unclassified_f_Lachnospiraceae(未分类毛螺菌科菌属)、UCG-005(瘤胃菌科UCG_005菌属);Heatmap图显示各组在Desulfovibrio(脱硫弧菌属)、Nonrank_f_Eggerthellaceae(未定级伊格尔兹氏菌科菌属)、Turicibacter也存在明显差异,其中静中组、静低组和ATX组在属水平上的群落组成相似,静高组与空白组在群落组成上更为相似。属水平的组间差异显著检验显示Blautia(布劳特氏菌属)、Allobaculum、Norank_f_Muribaculaceae、Unclassified f_Lachnospiraceae(未分类毛螺菌科菌属)、Romboutsia(罗姆布茨菌属)、Faecalibaculum(粪杆菌属)、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Dubosiella(杜氏杆菌属)、Parabacetroides(副杆菌属)、Christensenellaceae_R-7_group(克里斯滕森氏菌科R-7菌属)为具有显著性差异的菌属。在门水平对差异性菌门进行组间差异显著性检验,最终结果显示Bacteroidota(拟杆菌门)、Actinobacteriota(放线菌门)和 Desulfobacterota(脱硫杆菌门)为目标菌门,以Bacteroidota(拟杆菌门)的差异最为显著(P0.001)。结论:1.静宁颗粒能够有效治疗气阴两虚证ADHD多动、冲动、注意力不集中等核心症状,显著改善SNAP-Ⅳ、数字划消测试、Conners儿童行为量表(父母)以及中医证候积分量表等量表评分。2.ADHD患儿在胃肠疾病中医症状评分表和GAS、MTL、Ghrelin、VIP和SP等脑肠肽水平上表现出不同程度的胃肠功能障碍,且静宁颗粒可以有效改善其胃肠症状,减少胃肠疾病中医症状评分表积分,调节血清GAS、MTL、Ghlin、VIP和SP水平。3.ADHD患儿的肠道微生物多样性和丰富度在经静宁颗粒治疗前后存在差异,尤以Bacteroides(拟杆菌属)差异显著,肠道微生态的变化在ADHD发病中扮演重要角色,而静宁颗粒对其有较好的改善作用。4.静宁颗粒可以显著改善SHR大鼠多动、冲动、注意力不集中样行为学表现,减少其过度的旷场活动。5.SHR大鼠较空白组大鼠存在胃内容物残留率和小肠推进率以及血清和前额叶皮质GAS、MTL等脑肠肽及相关受体水平的差异,药物的治疗可以有效改善这种差异,脑肠肽及其受体可能通过脑肠轴在ADHD的发病机制中发挥作用。6.各组大鼠在肠道微生物多样性和丰富度上存在显著差异,静宁颗粒和ATX对SHR大鼠的肠道微生物具有调节作用,脑肠肽可能和以Bacteroides(拟杆菌)为主的其他肠道微生物相互作用通过脑肠轴途径改变大脑功能状态,引起ADHD发病。


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