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加味大柴胡颗粒对2型糖尿病胰岛素抵抗影响的临床和实验研究

柳红芳  
【摘要】: 胰岛素抵抗(Insulin Resistance、IR)是2型糖尿病的主要特征,系指机体靶组织对胰岛素(Ins)的反应性降低,导致一定量的Ins产生的生物效应低于正常水平,机体为克服IR常伴有代偿性的高胰岛素血症。 IR的发生是多层次、多环节的网络机制,可表现为受体前水平、受体水平和受体后水平。中医药是由许多复合成分组成,作用的机理往往是多途径、多因素、多环节的。因此中药符合已公认的需通过降糖、降脂、纠正代谢紊乱等综合因素来改善胰岛素抵抗的治疗指导原则。就目前治疗现状来看中医药在改善胰岛素抵抗方面具有一定的优势,本课题着重于胰岛素抵抗的中医药治疗的研究。 理论研究部分全面总结了2型糖尿病IR的发病机理、研究方法及中、西药物治疗的研究现状,论述了中医药防治2型糖尿病IR的思路和方法。通过中医各派各家学术观点的古今文献资料回顾和总结,阐述了从肝胃郁热论治糖尿病的作用机理和证治规律。 临床部分基于导师长期的临床实践观察,即多数2型糖尿病患者发病前有一个过食、体型偏胖的阶段,发病早中期多伴有烦躁易怒、口干口苦、大便干燥、舌红苔黄、脉弦数或滑实有力等症,中医辨证为肝胃郁热。以此立法,治以疏肝泻热和胃,选用《伤寒论》中的大柴胡汤,并进行加减构成加味大柴胡颗粒。同时以体型偏胖且具有肝胃郁热证表现的患者为研究对象,采用临床单盲随机对照实验研究设计方法,以胰岛素敏感指数及与其密切相关血糖、胰岛素为整体评价指标,同时设计了反应肝的疏泄功能的指标—抑郁和焦虑量表、与胃的降浊功能有关的指标—胃排空功能和反应肝胃郁热证临床症状的指标—胸胁或腹部胀满、口干苦、烦怒、便秘等七个主要症状。通过观察患者IR轻重的变化与体现肝胃郁热相关指标的关系,探讨了在肥胖型2型糖尿病IR中肝胃郁热证的客观表现;并且阐明清除肝胃郁热为治疗法则的方药—加味大柴胡颗粒治疗作用的机制。此外,本部分通过能导致IR发生和加重的因素—肥胖和血脂指标的观察,进一步探讨了加味大柴胡颗粒改善肝胃郁热型2型糖尿病IR的机理。 实验部分选用遗传性自发性糖尿病IR动物模型-OLETF大鼠,在本课题组通过钳夹实验证实加味大柴胡颗粒可明显改善2型糖尿病IR的基础上,选取以下指标:1)与肝脏功能有关的,决定IR受体前水平的指标—皮质醇含量和决定IR受体水平的指标—肝脏细胞膜胰岛素受体结合力。2)与胃排空功能有关的指标—胃动素含量。3)与IR有关的受体前水平的指标—胰岛素、胰高血糖素、胰岛素样生长因子-1(IGF—1)和受体水平的指标—肌肉细胞膜胰岛素受体结合力。4)肝、胃及胰腺的病理形态学观察。目的在于探讨加味大柴胡颗粒改善肝胃郁热型胰岛素抵抗的微观机制。 WP=5 实验部分还选用STZ糖尿病大鼠模型,通过与IR模型一些相同指标的检测,探讨了药物在低胰岛素水平时对这些与肝胃郁热及IR有关的指标的影响。同时还对胰腺组织的Fas抗原和Fas配体进行免疫组化观察,以探讨本中药是否对胰腺组织有保护作用,从而延缓胰岛细胞的衰竭。 由研究结果可见,加味大柴胡颗粒对肝胃郁热型2型糖尿病IR具有很好的治疗作用,其作用机理是多靶点、多环节的,表现在能改善与肝胃功能有关的,导致IR受体前水平和受体水平的指标上。综和临床和实验研究的结果,可得如下结论: 1.临床研究 1.1加味大柴胡颗粒可明显减轻肥胖型2型糖尿病患者的胰岛素敏感指数,改善胰岛素抵抗。 1.2加味大柴胡颗粒能降低空腹、餐后血糖,但对空腹及餐后胰岛素分泌无明显影响。提示其降糖作用不是通过增加胰岛素分泌的途径,而是通过改善胰岛素抵抗来实现的。 1.3加味大柴胡颗粒通过疏泻肝胃郁热法改善IR的机理之一为清泻肝热,恢复肝的疏泄功能。具体表现在减轻患者抑郁、焦虑的情绪,缓解患者的精神应激状态。 1.4加味大柴胡颗粒通过促进胃的排空功能,恢复了胃的降浊功能,从而消除了胃中积热的病理因素。 1.5加味大柴胡颗粒可不同程度减轻2型糖尿病患者胸胁或胃脘胀满、口干苦、烦躁易怒、便秘的症状。说明加味大柴胡颗粒不仅可改善实验室指标,而且可减轻患者的临床不适症状,提高生活质量。 1.6本研究结果表明加味大柴胡颗粒能明显升高血清高密度脂蛋白和载脂蛋白A的浓度,降低甘油三脂水平。揭示了清泻肝胃郁热法可能通过调节肝脏的功能,恢复肝脏在脂质代谢中的作用,从而起到改善胰岛素抵抗的作用。 1.7加味大柴胡颗粒对患者的体重及腰臀围比无明显影响.提示在六周的疗程中,本药改善IR的机理与减轻肥胖无关。 2.实验研究 2.1 OLETF大鼠模型 2.1.1加味大柴胡颗粒在明显降低皮质醇浓度的同时,IR得到改善。已知皮质醇的浓度升高可引起人的抑郁情绪,因此提示临床研究中其改善患者抑郁、焦虑情绪,使肝脏恢复调达情志功能的机理与抑制皮质醇的分泌有关。 WP=62.1.2加味大柴胡颗粒可以升高血中胃动素的浓度,胃动素能促进胃肠道平滑肌收缩,加强胃的排空功能,联系临床观察到本药物可促进患者的胃排空功能,提示本中药对胃的降浊功能的影响体现在促进胃排空功能方面,而胃排空功能的改善与血中胃动素浓度的升高有关


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