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子宫肌瘤发病机制及肌瘤内消制剂作用的实验研究

刘文苓  
【摘要】: 子宫肌瘤是生育期妇女最常见的疾病,也是导致子宫切除的主要原因,该病属于良性肿瘤,其恶变率不到0.2-0.3%,但多数患者有明显的临床症状,包括:子宫不正常出血、继发贫血、盆腔压迫症状和疼痛及生殖功能障碍等,严重影响着广大妇女的健康。因此加强对子宫肌瘤发病机制和药物治疗的研究具有重要意义。 中医药治疗本病显示出疗效显著,毒副作用小,不易复发等独特优势。本课题在肖承悰教授既往临床研究工作的基础上,通过研究人体子宫肌瘤组织雌、孕激素受体及其他相关蛋白表达,来探讨子宫肌瘤发病的内在病理生理机制;以雌、孕激素负荷法建立大鼠实验性子宫肌瘤模型,深入研究子宫平滑肌瘤的细胞学、分子生物学等改变,进一步揭示子宫肌瘤的发病机理;利用动物模型及其相关手段,研究中药组方肌瘤内消制剂对大鼠实验性子宫肌瘤的治疗作用,并初步探讨肌瘤内消制剂治疗子宫肌瘤的作用机制,希望为中医药治疗子宫肌瘤提供较为详尽的实验及理论依据。 1人体子宫肌瘤组织雌、孕激素受体及其他相关蛋白表达的研究 本实验通过免疫组织化学染色、原位杂交、病理图像分析等方法分别检测了人体子宫肌瘤组织及其周围正常的平滑肌组织中ER、PR、PCNA、bcl-2和EGFR的蛋白以及ERmRNA的表达。实验结果显示,肌瘤组织中ERmRNA及其ER蛋白阳性信号的强度及阳性细胞密度明显高于正常子宫平滑肌组织,说明肌瘤组织局部存在着高雌激素状态。同样,肌瘤组织中PR蛋白呈强阳性表达,阳性细胞密度显著高于正常平滑肌组织,表明孕激素在肌瘤局部的高水平也是肌瘤发生的重要因素。 我们的实验结果还显示,正常人子宫平滑肌组织PCNA阳性细胞较少,呈散在分布,而子宫肌瘤组织PCNA阳性细胞呈簇状分布,且呈强阳性表达,其增殖指数显著高于正常平滑肌组织,说明肌瘤组织中的细胞呈过度增殖状态。而对凋亡抑制基因bcl-2的蛋白表达研究发现,子宫肌瘤组织阳性细胞数量明显增多,阳性信号呈较强表达,图像分析结果显示,肌瘤组织bcl-2蛋白阳性信号的面密度、平均光密度及积分光密度值都显著高于正常肌组织。肌瘤中的bcl-2蛋白过表达表明其可能通过阻止或延缓细胞的调亡参与了肌瘤细胞的生长。以上两方面的结果提示,在子宫肌瘤的发生过程中,既存在细胞的过度异常增殖,又涉及正常细胞凋亡程序抑制,两者共同作用导致子宫肌瘤的生长。 对表皮生长因子受体含量的测定结果提示,与周围正常的平滑肌组织比较,子宫肌瘤组织EGFR阳性信号显著增强,呈棕黄色颗粒弥漫于平滑肌细胞浆中,阳性细胞数量 WP=5 明显增多。图像分析结果显示,肌瘤组织EGFR蛋白阳性信号的面密度、平均光密度及积分光密度值均较正常平滑肌组织显著升高。据此可推测在局部组织内以自分泌或旁分泌方式促进细增殖和分化的表皮生长因子及其受体在子宫肌瘤的生长过程中可能具有重要作用。 2动物实验研究 2.1雌、孕激素负荷法建立大鼠实验性子宫肌瘤模型 本研究采用雌、孕激素负荷法成功而稳定地建立了大鼠实验性子宫肌瘤动物模型。以SD雌性大鼠为研究对象,每周一、三、五日臀部肌肉注射苯甲酸雌二醇0.1mg/天,共20周。从第十四周起每周肌肉注射黄体酮一次0.5mg/天,共7周。子宫大体各项指标及光镜观察结果显示,模型组大鼠子宫重量增,宫颈及宫体的直径均明显增大,子宫平滑肌层病理组织学改变为出现多发性、局灶性的病变,肌层增厚,肌细胞排列紊乱,肌细胞增大,有双核并偶见核分裂相出现,且伴有结缔组织增多,表明局部平滑肌增殖活跃,和临床子宫肌瘤病理组织学很相似。 2.2肌瘤内消制剂对大鼠实验性子宫肌瘤治疗作用研究 本实验在成功建立大鼠实验性子宫肌瘤模型的基础上,观察了肌瘤内消制剂对病变大鼠子宫大体指标、子宫平滑肌层病理组织学的影响。实验结果显示,肌瘤内消制剂可明显减轻雌、孕激素负荷大鼠子宫重量,减小子宫系数,缩小宫颈和宫体处最大直径,降低子宫平滑肌层厚度。病理组织学研究显示,肌瘤内消制剂能有效地治疗雌、孕激素负荷大鼠的子宫肌瘤样病变,抑制平滑肌细胞的异常增殖,逆转子宫平滑肌的局灶性增生。 2.3 肌瘤内消制剂对大鼠实验性子宫肌瘤模型雌、孕激素水平及其受体表达的影响 采用放射免疫法检测肌瘤内消制剂对实验性子宫肌瘤大鼠外周血清雌二醇、孕酮水平的影响,结果显示,模型大鼠血清中雌二醇、孕酮水平,明显高于正常大鼠,中药肌瘤内消制剂能有效抑制大鼠体内雌、孕激素水平,与孕激素拮抗剂-米非司酮在降低雌、孕激素上作用相似。 大鼠子宫平滑肌细胞ER、PR免疫组织化学染色及ERmRNA原位杂交结果显示,正常组大鼠子宫平滑肌ER、ERmRNA及PR阳性细胞均呈弱阳性、散在分布;模型组大鼠子宫平滑肌细胞阳性细胞密度明显增强,与正常组比较,有极显著差异(P0.01);肌瘤内消制剂3个剂量组及米非司酮组大鼠的阳性细胞密度明显降低,与模型组有极显著差异(P0.01)。这进一步说明表明肌瘤局部ER、PR的含量增高是其局部高性激素 WP=6 水平和细胞增殖的主要原因,调节血中雌、孕激素水平,抑制子宫平滑肌细胞ER、PR的表达,可能是肌瘤内消制剂抑制子宫平滑肌细胞增殖,治疗子宫肌瘤的主要机


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