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中药金思维对Aβ所致AD大鼠模型脑血管和神经元损伤的保护机制研究

程龙  
【摘要】: 1.背景 AD给个人、家庭及社会带来沉重的负担和痛苦。重视老年性痴呆及其相关疾病的防治,具有重要意义。神经元损害、认知损害和记忆丧失的程度与β-淀粉样物质沉积范围有关。研究认为,βAPP→Aβ→SP或CAA→神经元和血管损伤→智能障碍→痴呆,βAPP/Aβ与SP、CAA以及ChAT、S100β、Bcl-2/Bax等相关基因关系密切,通过治疗干预Aβ生成与代谢,可减轻或抑制SP或CAA造成的损害。中药治疗AD有一定的疗效,但是深入的机制并不清楚,尤其是参与AD发病的血管因素的干预仍未见报道。本研究在British AD Trust资助的中英合作项目“血管因素在AD发病机理中的作用”的基础上,作为“长江学者特聘教授奖励计划”资助项目的课题之一,从行为学、神经病理学,细胞、分子、基因水平探讨中药复方制剂金思维的治疗机理。 2.目的 运用现代分子神经病理学和行为学技术,围绕炎症假说、淀粉样蛋白瀑布流假说,以神经元和脑血管为保护目标,着眼于AD的关键病理机制Aβ(β淀粉样蛋白沉积和淀粉样血管病变)及其代谢,开展中药补肾活血化痰复方制剂金思维对损伤的神经元和血管的保护作用机理研究,从而探讨其防治老年性痴呆的机理。 3.材料与方法 12月龄SD大鼠,随机分为假手术组与模型组(分3天、7天,14天和28天时间段)、中药治疗组和治疗对照组(分14天,28天时间段),除假手术组外,其余组用微量注射器给予右侧海马一次性注射凝聚态Aβ_(1-40)2μ1(10μg)。中药治疗组于手术后第3天开始灌胃0.7ml/100g灌胃,日1次。对照治疗组将安理申片磨碎,加入蒸馏水制成溶液,0.92mg/Kg,按0.7ml/100g灌胃,日1次。行为学检测于术后第23天开始,共5天,测试28天时间段各组大鼠Morris水迷宫行为学变化。分别在3天、7天、14天和28天,4%多聚甲醛灌注取材,常规石蜡切片,沿注射点附近连续冠状切片,片厚6μm,海马区连续切片15套,以备各种染色。用苏木素-伊红染色(HE染色)检测脑病理组织学;刚果红染色检查病脑组织和血管淀粉样物质沉积;用甲苯胺篮染色法进行神经尼氏体染色;用透射电子显微镜观测海马神经元、神经纤维与血管的超微结构;用SABC法进行Aβ、βAPP、ChAT、S100β、Bcl-2、Bax和Synaptophysin免疫组织化学染色;原位杂交法检测βAPPmRNA表达。运用SPOT Ⅱ DIAGNSTIC INSTRUMENT INC成像系统照像,MetaMorph图象分析系统分析海马和皮质损伤区域附近以上各指标的光密度值、阳性表达面积以代表阳性表达面积和强度。 4.结果 4.1 Aβ所致AD模型大鼠学习记忆障碍,其海马和皮质神经元损伤和血管损害严重,相关基因表达符合AD临床特点。 4.2 Morris水迷宫行为学检测显示,治疗组总的逃避潜伏期(sec)和总平均游泳长度(cm)以及各象限的逃避潜伏期(sec)和平均游泳长度(cm)均少于模型组,具有显著性差异(p<0.05),并与假手术组无显著性差异(p>0.05)。效果等同于安理申对照组(p>O.05)。 4.3 神经病理组织学显示,治疗组Aβ所造成的神经元和血管损害显著减轻。透射电镜超微结构检查显示,中药组神经纤维变性损伤显著改善,炎性反应明显减轻。免疫组化和图象分析半定量检测显示,中药治疗组28天海马与皮质Aβ阳性区域光密度值以及Aβ阳性表达面积(μm~2)均较模型组明显下降,与正常组无显著性差异(P>0.05)。治疗组28天血管Aβ阳性表达区域光密度值明 -4-中药金思维对A日所致AD大鼠模型脑血管和神经元损伤的保护机制研究 显下降(P<0.05),与正常组无显著性差异(ho.05八其阳性表达面积(p m勺亦明显低于模型组 7 天和 28天相应水平(Pi.05),优于对照治疗组(P<D.05)。 4.4金思维治疗组 14天海马、2 8天海马与皮质 p APP阳性区域表达面积(vd)瓣型组相应部位 明显靴(P<(.05,P<(.01),优于对照治疗组(P<t).05)。14天和 28天海马与皮质卜 PPfnRNA阳 性表达区域光密度值与阳性表达面积(叫)较模型组明显下降,与正常组相应数值无显著性差异 (ho.0n。并且,治疗组 28天海马 6 APPInRNA阳性表达区域光密度值与阳性表达面积(P m勺均低 于对照组28天海马的相应数值(P<(.05)。 4.5金思维治疗组14天士8天海马和皮质5100 p阳性表达区光密度值与阳性表达面积(Urn’)较模 型组均明显下降,并且与正常组无显著性差异(ho.05)。对照组14天、28天皮质5100 p阳性表 达区域光密度与面积(Pmj仍高于正常组(P<D.01)。 4.6治疗组 2 8天海马仇 1刁阳性表达区域光密度值与阳性表达面积(p m‘)显著高于模型组 2 8天海 马相应数值(P<D.05)。海马Bax阳性表达区光密度值鞭型组明显下降(尸i.05),与正常组无 显著牲差异(A0.05),优于对照治疗组(P刃.05)。 4.6治疗组14天与28天SnnaPtoohosin阳性表达区光密度值较模型组明显增高(P<0.01),并且 与正常组相应区域无显著性差异(ho.05)。治疗组14天海马阳性表达区光密度值显著高于对照 5疗组14天才应数值(P刃.01)。 5结论 5.IAp所致AD模型大鼠学习记忆障碍,其海马和皮质神经元损伤和血管损害严重,相关基因表


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