扶正排毒液治疗内毒素休克肺损伤作用的研究

【摘要】： 严重感染及感染性休克多年来一直是危重病人死亡的主要原因。虽然经过彻底的清除感染灶、合理应用抗生素、积极的血流动力学支持及提高氧输送，感染性休克的死亡率仍然大于50%。其中革兰阴性菌（G-）感染导致的中毒性休克是这类病人死亡的主要原因。虽然革兰阴性菌内毒素（endotoxin），即脂多糖（LPS）的确切作用现在仍有争论，但它在启动体内免疫系统反应，导致中毒性休克中的重要性已得到普遍认识。内毒素疾病的防治研究是近 10多年来国际医药学界研究最为活跃的领域之一。 本文首先从感染性休克及其所致肺损伤的研究现状、中医药对感染性休克的认识及治疗进展、以及西洋参和大黄的药理作用研究进展三方面做了一下文献回顾。 在理论探讨部分，首先阐明了运用“排毒解毒与扶正”相结合治疗感染性休克的新思路。感染性休克属中医学中温毒脱证范畴，多因感受温热毒邪，耗伤正气，致阴阳气机逆乱不相顺接，元气秃败发展为脱证。毒邪互结是厥脱证的重要病理基础，正虚欲脱、阴阳离决是病情发展的必然趋势。感染性休克过程中，致病微生物、病原体及其毒素等为“外来之毒”。而致病微生物、病原体及其毒素等侵害机体，扰乱机体正常代谢及功能，刺激机体产生大量自由基及细胞因子等，这些病理产物属湿热瘀毒的范畴，是继发于外毒基础上的续生之毒，可通称为“内生之毒”。“内生之毒”与“外来之毒”相合，使体内邪毒愈盛，已衰的正气又进一步耗伤，最终导致阴阳离绝而亡。整个过程呈现阴阳逆乱与毒邪互结的状态。故采用“排毒解毒与扶正”相结合治疗感染性休克。其次探讨了扶正排毒液的组方特点。排毒解毒与扶正相结合治疗感染性休克，是导师姜良铎教授根据多年来治疗危重证的临床经验及针对感染性休克虚实夹杂的复杂病理状态提出的，治标治本与急救除因相结合，并取西洋参、大黄二味药物，研制了静脉注射剂——扶正排毒液，用于邪毒炽盛、气阴耗伤的厥脱证即感染性休克的治疗。本方不同于固脱类方生脉、参附等，它既针对感染性休克病因，又注重扶正固本，祛邪与扶正并重，更加符合感染性休克复杂的病理机转，体现了中医辨证论治的思想。另还就本课题实验研究过程中有关内毒素休克动物模型复制的诸多问题进行了探讨。 实验部分针对内毒素休克的病理状态，以“毒邪致病”及“从毒论治”为研究切入点，在成功复制内毒素休克动物模型的基础上，观察了以扶正排毒为法的扶正排毒液对家兔内毒素休克肺损伤的影响。实验分五个部分： 1 扶正排毒液治疗内毒素休克的药效学初步研究 本实验中，家兔静脉注入内毒素后，表现为呼吸急促，口唇紫绀，耳缘静脉瘀血，心率加快，甚则心律失常，体温下降，四肢厥冷等一般状态的改变，血压0.5h即开始下降，至1h时出现明显的下降，之后持续缓慢波动性下降。说明内毒素休克模型复制成功。扶正排毒液对内毒素休克动物干预治疗后，动物一般状态有所改善，血压的变化趋势与内毒素休克模型组基本相同，先迅速下降再缓慢降低，而血压开始下降的时间迟于模型组，在1h时开始下降，至2h时才明显下降，且血压降低程度较模型组明显减轻。证明扶正排毒液可改善内毒素休克动物的一般状态，减缓休克动物平均动脉压的降低，对于内毒素休克有显著的疗效。 2 扶正排毒液对家兔内毒素休克肺损伤的影响 WP=4 通过对家兔动脉血气、肺系数、肺通透指数、BALF中蛋白含量和白细胞计数等的测定以及肺组织病理形态学检查，观察扶正排毒液对家兔内毒素休克肺损伤的保护作用，并初步探讨其作用机制。 结果显示，扶正排毒液对动脉血气、肺系数、肺通透指数、BALF中蛋白含量和白细胞计数等反映家兔内毒素休克肺损伤程度的指标均有改善。形态学结果显示，扶正排毒液对内毒素休克肺脏充血、水肿、炎性细胞浸润等病理改变亦有所改善。 说明扶正排毒液对家兔内毒素休克肺损伤有保护作用，其作用机制大致是通过改善机体酸中毒，改善低氧血症，抑制白细胞聚集，保护肺泡上皮和血管内皮，降低通透性等来减轻肺损伤。其作用机制正是扶正排毒液“扶正排毒”作用的重要体现。 3 扶正排毒液对家兔内毒素休克血浆NO含量和肺组织NOS活性的影响 通过观察家兔血浆NO的动态变化规律和肺组织NOS的活性，探讨内生之毒——NO、NOS在内毒素休克病理状态中的作用，并继续探讨扶正排毒液改善内毒素休克肺损伤毒邪互结、正气耗伤病理状态的作用机制。 结果显示，家兔注射内毒素后，除可使NO大量产生并释放入血循环外，还可使肺组织NOS过度激活。而扶正排毒液能降低内毒素休克时血浆NO含量和抑制肺组织NOS的过度激活。 提示NO的大量产生是内毒素致血压下降的一个重要机制，而NO和NOS在LPS致家兔内毒素休克急性肺损伤过程中起重要作用。降低NO含量和抑制NOS的过度激活（排毒解毒），可能是扶正排毒液改善内毒素休克低血压状态，减轻脏器损害的作用机制之一。 4 扶正排毒液对家兔内毒素休克肺损伤BALF及血清TNF-α、IL-10的含量的影响 通过观察BALF和血清中TNF-α、IL-10含量的变化，从炎症因子和细胞因子网络的角度，一方面探讨内毒素休克时肺组织内致炎因子TNF-α和抗炎因子IL-10的变化规律及其与?