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清热解毒理气活血方药防治LPS性多器官功能衰竭的机制研究

王华东  
【摘要】:感染性休克和随后发生的多器官功能不全综合征(MODS)是脓毒症患者死亡的 主要原因。尽管在过去 50 年中抗生素的应用和临床治疗措施取得了长足的进步, 但感染性休克患者的死亡率仍高达 40%-60%。研究表明,45%-60%的脓毒症是由革 兰氏阴性细菌感染引起,内毒素或脂多糖(LPS)在这种感染引起的全身炎症反应综 合征中发挥重要的作用。上世纪 80 年代以来,内毒素性休克和 MODS 发生的分子 机制研究已取得了许多新的进展,特别是 LPS 信号转导通路的深入研究,致炎细胞 因子和细胞粘附分子的分子克隆、内皮素和一氧化氮介导作用的发现,导致了一 系列阻断 LPS 信号通路和对抗各种单一介质的治疗制剂的产生,如:抗 LPS 抗体、 IL-1 受体拮抗剂、抗肿瘤坏死因子抗体、一氧化氮合酶抑制剂、内皮素拮抗剂等。 这些制剂在动物实验研究中都显示出一定的疗效,但多中心临床研究发现,迄今 为止还没有一种对抗单一介质的制剂在临床上能够显著降低脓毒症患者的死亡 率。寻找有效的多靶点药物防治内毒素性多器官功能衰竭仍是当今医学面临的重 要课题。中药具有多靶点作用,近 20 多年来,中医药防治多器官功能不全综合征 的研究已形成了一个重要的发展方向,但对中医药各种治法方药防治内毒素性多 器官功能衰竭、显著降低内毒素性休克死亡率的比较以及其治疗机制尚待深入研 究。 本研究观察比较黄连解毒汤、四逆加人参汤、参附青、参附青加丹参及自拟 清热解毒理气活血中药复方(由黄连、赤芍、白薇、枳实、三七等七味中药组成) 对内毒素血症小鼠死亡率和多器官功能衰竭的影响。并从机体炎症反应和抗炎反 应平衡的调节、自由基损伤和细胞粘附分子基因表达的角度,深入探讨清热解毒 理气活血方药防治内毒素性多器官功能衰竭、提高内毒素攻击小鼠生存率的生物 学机制。旨在寻找新的中医治法方药防治内毒素性多器官功能衰竭,为治疗脓毒 症、降低脓毒症患者死亡率提供实验资料。 实验分三部分进行: 第一部分:比较黄连解毒汤、四逆加人参汤、 参附青、参附青加丹参对内毒 素攻击小鼠生存率的影响。 实验分 6 组:(1)对照组:用蒸馏水(0.2 mL/10g)灌胃 3 天,2 次/天,每 次之间间隔 12 h,第 3 天灌胃后 2 h,腹腔注射生理盐水 0.2 mL/10 g,腹腔注射 生理盐水后 2 h,再用水(0.2 mL/10 g)灌胃 1 次;(2)LPS 组:腹腔注射药物 改为 LPS(60 mg/kg, 0.2 mL/10 g),其余处理与对照组一致;(3)黄连解毒汤+LPS 组:用黄连解毒汤(0.2 mL/10 g)灌胃 3 天,2 次/天,每次之间间隔 12 h,第 3 天灌胃后 2 h,腹腔注射 LPS(60 mg/kg, 0.2mL/10 g), 腹腔注射后 2 h,再用 黄连解毒汤(0.2 mL/10 g)灌胃 1 次;(4)四逆加人参汤+LPS 组:用四逆加人参 WP=5 清热解毒理气活血方药防治 LPS 性多器官功能衰竭的机制研究 2 汤(0.2 mL/10 g)灌胃 3 天,2 次/天,每次之间间隔 12 h,第 3 天灌胃后 2 h, 腹腔注射 LPS(60 mg/kg, 0.2 mL/10 g), 腹腔注射后 2 h,再用四逆加人参汤 (0.2 mL/10 g)灌胃 1 次;(5)参附青+LPS 组:将四逆加人参汤改为参附青,其 余实验步骤与(4)组相同;(6)参附青加丹参+LPS 组:将四逆加人参汤改为参附 青加丹参,其余实验步骤与(4)组相同。腹腔注射后,观察各只小鼠的生存时间。 结果发现:腹腔注射 LPS 60 mg/kg 可明显降低小鼠的生存率,灌胃给予黄 连解毒汤、四逆加人参汤、 参附青并不能提高内毒素攻击小鼠的生存率;灌胃给 予参附青加丹参反而加速内毒素血症小鼠死亡,小鼠的生存率明显低于 LPS 组。 说明早期单纯应用清热解毒、回阳救逆、或联合应用回阳救逆行气活血(参附青 加丹参)的方药并不能提高内毒素血症小鼠的生存率;参附青加丹参加速内毒素 血症小鼠死亡,提示在内毒素性多器官功能衰竭的中医治疗中,采用复方中药, 应慎重考虑药物之间的相互作用,否则会加速病情的恶化。 第二部分:观察清热解毒理气活血方药对 LPS 攻击小鼠生存率、多器官功能、 组织学结构和超微结构的影响。 实验一,将小鼠随机分成 4 组:(1)对照组 (control):用水(0.2 mL/10 g) 灌胃 3 天,2 次/天, 每次之间间隔 12 h,第 3 天灌胃后 2 h,腹腔注射生理盐水 0.2 mL/10 g,腹腔注射生理盐水后 2 h,再用水(0.2 mL/10 g)灌胃 1 次;(2) LPS 组( LPS group):腹腔注射 LPS(60 mg/kg, 0.2mL/10 g),其余处理同对照组; (3)清热解毒理气活血方药防治组(QL+LPS group),用清热解毒理气活血方药 (0.2 mL/10 g)灌胃 3 天,2 次/天, 每次之间间隔 12 h,第 3 天灌胃后 2 h,腹腔 注射 LPS(60 mg/kg, 0.2 mL/10 g), 腹腔注射后 2 h,再用清热解毒理气活血方药 (0.2 mL/10 g)灌胃 1 次。(4)清热解毒理气活血方药对照组(QL group),除 腹腔注射 LPS 改为注射生理盐水外,其余同(3)组。 观察 LPS 注射后各组小鼠 的生存率; 实验二,观察不同剂量清热解毒理气活血方药对 LPS(30 mg/kg, ip)攻击小 鼠生存率的影响; 实验三,将小鼠随机分成 4 组:对照组(control)、LPS 组(30 mg/kg, ip)、 清热解毒理气活血方药防治组(QL+LPS group)和清热解毒理气活血方药对照组 (QL group),给药方式和中药剂量同实验一。在腹腔注射 LPS


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