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清脑滴丸治疗腔隙性脑梗死的临床观察及对脑缺血MARCKS磷酸化的调节 

韩振蕴  
【摘要】:背景 由于近年来中风病防治知识的普及,以及对中风病危险因素的防控,尤其是高血压病的早期积极治疗和有效控制,急性脑血管病发病越来越有轻型化的趋势。随着影像学检查手段的不断进步,特别是MRI在临床的广泛应用,腔隙性脑梗死(Lacunar Infarction LI)的诊断率大大提高,其在脑血管疾病中所占比例明显上升。 在王永炎院士的带领下,从“七五攻关”开始,经过“八五”、“九五”到现阶段的“十五”攻关,对中风病急症、危重证的临床研究已有较大的进展,但对早期轻证的发病特点,证候学,辨证论治等的研究尚待完善,因此对中风病急性期轻证的中医药研究显得更加重要。LI临床症状较轻,相当于中医中风病之轻证,证类诊断为中经证或中络证。在临床中中风病轻证占有相当高的发病率。根据“九五”期问研究成果,针对急性期LI的临床特点,我们提出熄风清热,化痰活血的治疗原则,研制出清脑滴丸(由天麻、栀子、黄连、胆星、川芎等组成),用于治疗LI的临床观察。 脑梗死缺血缺氧引发了神经元的变性以及细胞的死亡。近年来的研究发现,兴奋毒性、钙超载和代谢障碍为其主要机制,与之相对应而产生了“神经保护”的概念。神经元保护在蛋白分子水平上所起作用已得到一定程度认可,通过药物不同作用途径阻断缺血后细胞坏死,延长细胞生存能力,既可用于高危患者的预防,也可促进后期神经元功能的恢复,以达到治疗目的,而中药具有多途径、多靶点调节缺血后脑内蛋白变化,打断毒性信号传导通路的作用,已经成为当前神经细胞保护的研究热点。 MARCKS(myristoylated alanine-rich C kinase substrate)是蛋白激酶C(PKC)特异性底物蛋白,PKC可以调节其磷酸化,既往研究发现PKC-MARCKS信号转导通路尤其是MARCKS磷酸化动态变化与脑生长发育有密切关系,那么在病理状态下如脑缺血缺氧导致细胞死亡、功能丧失时,MARCKS磷酸化在中枢神经系统的变化至今尚未有明确报道;而中药在脑缺血状态下对MARCKS磷酸化变化能否产生影响,未见明确论述。故本实验研究提出以上假说并加以验证,从蛋白水平探讨中药缺血保护机制。 目的 (1)通过临床观察,探讨急性期LI的发病特点、证候学特征; 2清脑滴丸治疗腔隙性脑梗死的临床观察及对脑缺血MARCKS磷酸化的调节 (2)对清脑滴丸治疗腔隙性脑梗死的临床疗效进行初步观察; (3)研究多发性脑梗死大鼠海马、皮层中MARCKS及p一MARCKs的表达变化,进 一步观察清脑滴丸对MARCKS信号转导通路的影响,从蛋白水平探讨中药对急性 脑缺血保护的作用机制。 方法 临床研究部分设计前瞻性方案,按照公认的中医、西医诊断标准,制定纳入、 排除、剔除标准,采用随机、平行对照的方法,将“例LI患者随机分为33例 清脑滴丸加胞二磷胆碱的治疗组和33例拜阿司匹林加胞二磷胆碱的对照组,疗 程为2周。疗效评价指标采用神经功能缺损程度评分和中医临床证候计分法,制 定并采用统一的病例报告表;依据标准分别为:①腔隙性脑梗塞的诊断标准参照 1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊断 要点》;②中风中经络的诊断标准符合1996年国家中医药管理局脑病急症协作 组起草制订的《中风病诊断疗效评定标准》;③中风病证候诊断标准依据(国家 科委攻关项目“85一919一的一01中风病证候学与临床诊断的研究”课题组、国 家中医药管理局脑病急症科研协作组制订的)《中风病证候诊断标准》;④神经 功能缺损程度的评价标准是在美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)的基础上 进行改良,以适合LI的临床研究。 实验研究部分采用改良Kaneko法建立多发性脑梗塞动物模型,应用清脑滴 丸进行干预,同时与尼莫地平作对照研究;运用光学显微镜及透射电子显微镜观 察造模后大鼠海马组织的病理变化及细胞超微结构的改变,应用免疫组织化学和 固定化蛋白印迹法检测MARCKS蛋白及其磷酸化在大鼠造模后海马及皮层中的表 达变化,进而观察清脑滴丸对其调节作用。 以上临床及实验研究数据均应用SPSS10.0统计学软件进行分析。 结果 (1)临床研究结果 在临床试验期间收录门诊病人治疗组”例,对照组33例,共“例,其中 治疗组2例、对照组2例因未按要求用药而被剔除,两组各1例患者因未复诊而 脱落,占总病例数的9.09%。对“例腔梗患者进行基线的比较,统计结果显示 两组在性别、年龄、既往史、发病诱因等基线上均衡性良好,具有可比性;同时 对两组疗前的所有量化值及符合标准的病例数等指标亦进行了基线的比较;在此 前提下,对其疗效指标进行了评价。本项研究中两组不良事件发生情况是治疗组 中文摘要 1例,占1.52%,对照组0例。其治疗组发生的1例不良反应是高粘血症,据分 析其与服用该药可能无关,并采取了继续服药的处理措施。在两组基线水平比较 均衡性良好的前提下,得出以下研究结果: ①LI的发病情况显示,男女发病率约为3:2;以65一75岁发病率最高;35- 45岁间发病的亦不罕见,45一65岁间发病率占总调查人数的”.33%。LI患者 既往多有高血压病史;多在静息状态下发病;与素体因素、情志因素、气候变化、


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