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复脉汤有效部位的提取及抗应激性心律失常的作用与作用机制研究

李文宏  
【摘要】:心血管疾病是目前世界上发病率和死亡率最高的疾病,应激作为心血管疾病的重 要病因和诱因已得到确认,甚至有学者认为心血管疾病是第一应激性疾病。冠心病、 病毒性心肌炎、心肌病、高血压、心力衰竭等心血管疾病伴发的心律失常发病率最高, 也是这些疾病的最终死因之一。在每年约 100 万心脏病死亡者中有一半是突发的,可 在症状发作后数分钟至数 h 死亡,世界卫生组织将其定义为心脏性猝死。猝死的原因 常见由心肌缺血引起心室颤动所致,Lown 等将此种突发性心律失常命名为“电意外”, 并认为交感张力增加在发病中起关键性作用。近年来越来越多的实验和流行病学研究 提示情绪障碍、行为类型和心理应激在心脏性猝死的发生中起了重要作用。有人通过 对 200 例心律失常患者发病原因的统计,总结出有 95%心律失常的发生与应激有直接 关系。 国外对应激诱发心律失常的研究较深入,表明应激诱发的心律失常与心肌细胞膜 APD,Na+-K+-ATP 酶,钠、钾及钙离子通道电流,肾上腺素能受体的密度,心肌细胞 内钠、钾及钙离子浓度,心肌电稳定性等的改变有关,上述变化可造成心脏形态学可 见的小灶性损伤,大范围的可见到心肌的过度伸展(应激后僵化,post-stress rigidity)。 目前认为应激诱发心律失常的机理是:机体在应激状态下产生一系列生理心理反应, 使神经内分泌系统活动增强,导致一方面交感-肾上腺髓系统活动增强,使体内肾上 腺素、去甲肾上腺素释放增多,使心脏兴奋性增强,心肌耗氧量增加,心肌的异位节 律点兴奋性增强,自动节律增加,而产生心律失常,期前收缩甚至室颤;另一方面垂 体-肾上腺皮质系统活动增强,盐皮质激素释放增加,使体内钾离子平衡失调造成低 钾、低钙,而导致心律失常的发生。国内对应激性心律失常的研究较少,而实验研究 只占其中的一小部分,并且只是一般的 ECG 或酶学等观察。 西药用于心律失常的治疗普遍存在致心律失常作用(proarrhythmia),以及负性变 力性、脏器毒性作用等毒副反应,中药复方治疗心律失常,不但有较好的疗效,而且 毒副作用小。目前还没有复方有效部位用于抗心律失常研究的报道,也没有一种专门 用于应激性心律失常的中药治疗药物。本课题所研究的复脉汤是清朝古方,由西洋参、 甘草、麦冬等五味药组成,有益气滋阴复脉功效,用于气阴不足,心亏气虚之心悸, 口干舌燥,脉结代。本方药物即有抗心律失常作用,也有抗应激作用。并有处方药物 少,用量小,有效成分较明确等优点,利于进行深入研究、开发出有效部位成药。 本课题首次采用全方合并提取,分离纯化复脉汤抗心律失常总皂苷有效部位,并 用于抗应激性触发活动的研究,观察其抗应激性心律失常的作用及作用机理。用电生 理(单相动作电位、玻璃微电极技术)、分光光度法、荧光分光光度法、流式细胞仪、 透射电镜等多种方法,从整体、离体、细胞等多层次分析了应激对触发活动和心肌损 伤的影响,并观察复脉汤及其有效部位的作用及其机制,主要结果如下: 1. 中药化学研究 复脉汤为治疗气阴两虚之心动悸、脉结代的古方。经我们初步的临床观察,该方 对频发的房早、室早等有较好的疗效,其传统的用法是水煎服,不但杂质多,且不便 于推广应用。为把复脉汤这一有效古方开发成安全、高效、低毒、有效成分明确、服 WP=6 iv 复脉汤有效部位的提取及抗应激性心律失常的作用与作用机制研究 用方便等优点的现代复方制剂,我们对复脉汤的提取方法、提取工艺、复脉汤有效部 位的提取工艺进行了研究。我们以往大量的炙甘草汤和复脉汤实验研究以及文献证 明,复脉汤抗心律失常作用的物质基础与炙甘草汤相似,也是甘草酸、人参总皂苷等 皂苷类成分,且西洋参中人参总皂苷以人参皂苷 Rb1含量最高,因此实验研究中以甘 草酸及人参皂苷 Rb1两种有效成分的含量为主要考察指标。 1.1 复脉汤提取方法的研究:在尽可能相似的条件下,比较了几种常用的提取方法(水 煎煮、渗滤法、温浸法)提取对复脉汤有效成分含量的影响,HPLC 测定上述提取方 法所得浸膏中甘草酸及人参皂苷 Rb1的含量,并用恒重法测定各浸膏中的总固体量。 结果表明,乙醇温浸法(饮片)所得的有效成分含量高且杂质相对较少,因此选择该 方法作为复脉汤的提取方法。 1.2 复脉汤提取工艺的研究:在选定提取方法的基础上,用均匀试验对复脉汤乙醇温 浸法(饮片)进行了工艺研究,考察对结果影响较大的乙醇浓度、乙醇用量、温度及 提取时间,四个因素各选三水平,选择 U9(94)均匀表安排实验,并用 HPLC 测定各 次实验所得浸膏中甘草酸及人参皂苷 Rb1的含量。结果表明,复脉汤乙醇温浸法(饮 片)的较优提取工艺为:10 倍药材量的 50%乙醇于 60℃温浸 4h(第一次 2h,第二、 三次各 1h)。 1.3 复脉汤有效部位的提取工艺研究:采用大孔树脂对复脉汤粗提物进行纯化,在相 同的洗脱速度(1mL·min-1)和洗脱量(6 倍量树脂柱床体积,6BV)条件下,考察不 同浓度乙醇洗脱对结果的影响,分别测定各浓度洗脱液中甘草酸的含量(HPLC 测定) 和人参总皂苷含量(分光光度法测定),以甘草酸+人参总皂苷为复脉汤有效部位,根 据结果确定复脉汤有效部位的大孔树脂提取工艺。结果表明用 6 BV 的低浓度乙醇洗 脱后


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