中药治疗偏头痛处方规律分析及脑痛立停胶囊治疗偏头痛作用机理研究

【摘要】： 目的:探讨治疗偏头痛中药新药脑痛立停胶囊治疗偏头痛的短期镇痛作用机理和预防偏头痛发作的长期治疗作用机理。 方法:检索治疗偏头痛的古代方剂和现代用于治疗偏头痛的中药处方,分析中药治疗偏头痛的处方规律,为脑痛立停胶囊的组方提供理论与文献依据。建立电刺激上矢状窦(SSS)区硬脑膜大鼠偏头痛模型,给与脑痛立停胶囊灌胃治疗,并以非甾体类抗炎药萘普生为对照药物,用免疫组化SABC法检测脑干和下丘脑c-fos、c-jun表达水平,放射免疫法检测血浆降钙素基因相关肽(CGRP)、内皮素(ET)含量;建立利血平化低5-羟色胺(5-HT)小鼠偏头痛模型,给与脑痛立停胶囊灌胃治疗,以复方羊角胶囊为对照药物,采用电化学法测定小鼠血浆和脑组织5-HT、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、多巴胺(DA)、高香草酸(HVA)、3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)和去甲肾上腺素(NE)的含量,用放射免疫法检测脑组织亮氨酸-脑啡肽(L-EK)和β-内啡呔(β-EP)的含量;采用小鼠抗焦虑实验和小鼠爬梯实验评价脑痛立停胶囊的抗焦虑作用。 结果: 1.无论现代处方还是古代方剂,祛风散寒止痛药都是使用频率最高的药物。用于治疗偏头痛的现代处方和古代方剂中,川芎、白芷和细辛都是最常用的药物。从功效方面看,用于治疗偏头痛的现代处方中,多以活血化瘀,通络止痛,祛风止痛,平肝息风为主。 2.电刺激SSS区硬脑膜偏头痛模型大鼠脑干和下丘脑c-fos、c-jun阳性细胞数及阳性细胞面积明显高于正常对照组和假手术组,经脑痛立停胶囊灌胃治疗后,模型大鼠脑干和下丘脑c-fos、c-jun阳性细胞数及阳性细胞面积明显下降,其中大剂量组作用明显,其作用强度与萘普生相当。 3.电刺激SSS区硬脑膜偏头痛模型大鼠血浆CGRP、ET含量明显升高,脑痛立停胶囊可明显降低模型动物血浆CGRP水平。但对升高的血浆ET无明显影响。4. ICR小鼠对利血平的反应较为敏感,与文献报道的KM小鼠在利血平使用剂量方面有很大差异。本实验皮下注射利血平0.25mg/kg方法复制的偏头痛小鼠模型血浆和脑组织5-HT、NE、DA含量较正常小鼠明显减少,说明模型复制成功。 5.利血平化低5-HT偏头痛模型小鼠体重下降、体温降低、凝血时间缩短,血浆及脑组织5-HT、DA的含量明显降低,脑组织NE、和HVA含量也明显降低。脑痛立停胶囊可以改善利血平化低5-HT偏头痛模型小鼠的一般状况,提高模型小鼠的体重、体温并延长模型小鼠的凝血时间;可提高模型小鼠血浆和脑组织5-HT、DA及脑组织NE的含量,同时降低模型小鼠血浆DOPAC含量,作用强度与复方羊角胶囊相似;脑痛立停胶囊对模型小鼠血浆5-HIAA和HVA含量无显著影响。 6.利血平化低5-HT偏头痛模型小鼠血浆和脑组织5-HT、DA和脑组织NE含量下降的同时,脑组织L-EK含量也明显低于正常对照组和假手术组。脑痛立停胶囊在提高利血平化低5-HT偏头痛模型小鼠血浆和脑组织5-HT、DA含量和脑组织NE的同时,能够明显提高模型小鼠脑组织L-EK和β-EP的含量。7.脑痛立停胶囊可以增加小鼠抗焦虑实验跨箱次数,缩短黑箱停留时间;同时可增加爬梯实验的爬梯级数,减少小鼠直立次数。 结论: 1.脑痛立停胶囊可能通过以下机制发挥短期缓解疼痛作用:通过某些作用机制抑制脑干、下丘脑c-fos与c-jun基因的表达,减弱或阻断了疼痛刺激在中枢神经的传导;降低血浆CGRP的含量,从而发挥调节血管舒缩障碍及抗炎作用;提高血浆及脑组织中5-HT、DA和脑组织NE的含量而起到调整脑部血管舒缩功能作用;调节血小板功能,减轻血液高凝状态,改善脑部血液循环。 2.脑痛立停胶囊可能通过以下机制发挥预防偏头痛发作的长期治疗作用:提高脑组织5-HT、NE、DA、L-EK和β-EP的含量,加强偏头痛患者中枢痛调制系统的功能;改善偏头痛患者的焦虑症状。