茶多酚及联合血管生成抑制剂抗肺腺癌移植瘤血管生成分子机制研究

【摘要】： 1.目的 非小细胞肺癌属常见高发恶性肿瘤,对放化疗敏感性较差,但其瘤体血管丰富,微血管密度及血管相关因子与非小细胞肺癌的预后密切相关。本课题是在前期茶多酚抗肿瘤血管生成研究的基础上,探求茶多酚对非小细胞肺癌血管生成的抑制作用;并选择目前对非小细胞治疗有效,作用机制不同的血管生成抑制剂(吉非替尼、沙立度胺、恩度)作为阳性对照药,通过比较作用靶点,评估异同性,对茶多酚的抗肿瘤血管生成分子机制作进行深入研究。同时设立茶多酚与阳性对照药的联合用药组,探讨可能的减毒增效作用,为非小细胞肺癌的临床治疗研究提供新的用药组合;并对其可能的作用机制进行初步研究。 2.方法 本课题按阳性对照药不同,设计了三个实验来完成。各实验在建立人肺腺癌A549移植瘤裸鼠模型基础上;分别设立模型对照、茶多酚、阳性对照药及联合用药组;以肿瘤抑制率来评价各组对肿瘤的抑制效果;以免疫组化法检测移植瘤的微血管密度及实验各组血管生成相关因子表达(茶多酚联合吉非替尼实验检测VEGF、STAT-3、AKT-2、HIF-1α,茶多酚联合沙立度胺实验检测VEGF、COX-2、MMP-2、TNF-α,茶多酚联合恩度实验检测VEGF、VEGFR-2、Nulceolin、NF-κB)。 3.结果 实验证实:①茶多酚联合吉非替尼、恩度与沙立度胺对人肺腺癌A549移植瘤有不同程度协同抑制作用;②茶多酚可在一定程度上减轻吉非替尼、沙立度胺的毒副作用,并且可能会减少恩度的临床用药量;③茶多酚联合吉非替尼,恩度与沙立度胺对人肺腺癌A549移植瘤微血管密度皆有协同抑制作用;④茶多酚可明显抑制VEGF、VEGFR-2、AKT-2、HIF-1α、STAT-3、COX-2、MMP-2、NF-κB的表达,但对TNF-α、Nulceolin的表达抑制作用不明显;⑤茶多酚联合吉非替尼对VEGF、STAT-3表达有协同抑制作用,对AKT-2、HIF-1α表达未表现出协同抑制作用;⑥茶多酚联合沙立度胺对COX-2、MMP-2的表达有协同抑制作用,对VEGF、TNF-α表达未表现出协同抑制作用;⑦茶多酚联合恩度对VEGFR-2、Nulceolin、NF-κB的表达有协同抑制作用,对VEGF表达未表现出协同抑制作用。 4.结论 茶多酚有较为明确的抗肿瘤血管生成作用,可以通过肿瘤血管生成的多个环节发挥作用;并且与其它血管生成抑制剂联合使用可能会起到减毒增效,协同抑制效应。虽然对茶多酚抗肿瘤血管生成研究还不很深入,但从初步的研究结果来看,茶多酚是较为理想的天然、廉价、低毒、广谱、高效的肿瘤血管生成抑制药物。在明确其抗肿瘤血管生成机制的基础上,筛选合理的用药模式来指导临床应用,会产生很好的社会效应与经济价值。