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吴茱萸碱防治痛经寒凝血瘀证的药理机制

卢阿娜  
【摘要】: 痛经(Dysmenorrhea)发病率高、病因不清、诊治困难,迄今无特异性治疗药物,深入研究痛经的发病学和治疗学,特别是中医治疗,具有理论价值和应用意义。由于温经止痛是寒凝血瘀证的温里治则,吴茱萸碱(Evodiamine)是温里中药吴茱萸的主要有效单体,本论文综述了“解偶联蛋白家族功能的分化整合和里寒证的发生”和“吴茱萸碱的药理作用”后,针对原发性痛经寒凝血瘀证的发病机制,逐步深入地进行了6批实验研究,发现了原发性痛经寒凝血瘀证与“解偶联蛋白4和松弛素”的机能异常关系密切,吴茱萸碱能逆转以上机制。 1寒冷环境对痛觉的增敏效应 ①目的:观察寒冷环境对痛觉的增敏效应,及扭体反应表现。 ②方法:小鼠随机分为7组;不同温度(19℃和38℃)下,腹腔注射不同剂量的醋酸诱导疼痛模型,观察扭体反应表现,记录扭体反应潜伏期和30分钟内扭体总数。 ③结果:扭体反应表现为腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部高起;小鼠扭体反应总次数19℃多于38℃(P<0.01);扭体潜伏期19℃短于38℃(P0.05);醋酸扭体反应次数的寒冷增敏效应分析ED50为172.70μM/L,95%可信限为46.65-639.00μM/L,醋酸扭体反应潜伏期的寒冷增敏效应分析ED50为122.60μM/L,95%可信限为101.90-147.50μM/L。 ④结论:寒冷环境对痛觉有增敏效应。 2原发性痛经寒凝血瘀证小鼠模型的复制 ①目的:复制小鼠原发性痛经寒凝血瘀证模型。 ②方法:小鼠随机分组,已烯雌酚和催产素两因素四水平安排正交设计表,给予相应剂量已烯雌酚灌胃14d,末次给药后1小时腹腔注射催产素,观察扭体反应潜伏期及扭体反应总次数。 ③结果:已烯雌酚2mg/kg,催产素40U/kg时扭体反应效应最强。 ④结论:确定复制小鼠寒凝血瘀证痛经造模剂量。 3温经汤对已烯雌酚复制小鼠拟痛经模型的影响 ①目的:观察痛经治疗复方对原发性痛经寒凝血瘀证模型小鼠的疗效。 ②方法:小鼠随机分正常组、模型组和7种复方治疗组;灌胃已烯雌酚2mg-(kg-d)-1×24 d后,腹腔注射催产素40 U·kg-1诱发痛经模型;d6-d24人等效剂量3倍灌胃中药复方浸膏治疗。观察体重变化、扭体反应、子宫系数及内膜体积构成比。 ③结果:与模型比较,温经汤治疗使小鼠扭体反应次数减少(P0.05,0.45±1.21 vs1.58±1.56),扭体反应潜伏期延长(P0.05,28.08±4.31 vs 20.78±7.36),子宫内膜体积构成比回降(P0.05,0.57±0.07 vs 0.49±0.12);温经汤疗效的总体印象优于其他中药复方。 ④结论:温经汤是治疗寒凝血瘀证痛经的有效复方。 4大鼠子官腔内压测定的最适前负荷 ①目的:为检测寒凝血瘀证痛经子宫内压确定最适前负荷。 ②方法:在中性环境温度(28℃)下测定催产素诱导正常大鼠的宫腔压力变化,以用药后30分钟的曲线下单位面积计算子宫腔内压的最适前负荷(EP50)。 ③结果:正常大鼠子宫腔内压最适前负荷为及其95%可信限为22.62 mmHg, 3.07-166.97 mmHg. ④结论:建立了大鼠宫腔压力的无创检测方法。 5原发性痛经寒凝血瘀证药效评价模型的建立 ①目的:在原发性痛经寒凝血瘀证模型大鼠上,确定异丙肾上腺素诱导产热的最适剂量及催产素诱导子宫痉挛性收缩的最适剂量。 ②方法:36只大鼠切除背部肩胛骨间棕色脂肪7天后,丙硫氧嘧啶和雌激素连续灌胃42天,建立痛经寒凝血瘀证模型。在中性环境温度(28℃)下,d40乙醚浅麻醉苏醒后,生物机能检测系统连续监测尾静脉推注等比剂量异丙肾上腺素前30 min和给药后120min,计算单位时间的温度曲线下面积,以给药前后单位时间曲线下面积的变化率计算诱导产热的EDso;d42水合氯醛麻醉下,尾静脉推注等比剂量的催产素,生物机能检测系统连续监测给药前后各30 min的大鼠宫腔压力曲线下面积,以给药前后的面积变化率计算诱导宫缩的ED50。 ③结果:成功建立了原发性痛经寒凝血瘀证的大鼠模型。异丙肾上腺素诱导该模型大鼠产热的ED50及其95%可信限为209.80ug·kg-1,166.67-264.20 ug·kg-1;催产素诱导宫缩的ED50为28.26U·kg-1,95%可信限为12.15-65.78U·kg-1。 ④结论:建立了原发性痛经寒凝血瘀证的大鼠模型;在造模大鼠上,确定了异丙肾上腺素诱导适应性产热和催产素诱导子宫痉挛的最适剂量,作为评价原发性痛经痉挛性疼痛程度及其受局部温度影响的准确指标。 6吴茱萸碱对原发性痛经寒凝血瘀证模型大鼠的防治作用 ①目的:探讨吴茱萸碱防治原发性痛经寒凝血瘀证模型大鼠的作用机制。 ②方法:大鼠肩胛骨间棕色脂肪切除后,d7-d49每天灌胃30mg/(kg·d)丙硫氧嘧啶抑制甲状腺功能,d21-d49每天灌胃已烯雌酚1mg/(kg·d)促进子宫内膜增生,以此复制原发性痛经寒凝血瘀证大鼠模型。以模型大鼠为观察对象,以3倍人等效剂量月月舒为阳性对照药,d35-d49每天灌胃1、2、4倍人等效剂量吴茱萸碱,d49-d56测量子宫腔内的诱导性产热温度和诱导性压力,d57取血分离血清检测主要代谢物含量和松弛素含量,称量子宫重量计算脏器系数,取子宫分5段分别进行内膜体积比、解耦联蛋白4信使核糖核酸、能荷、松弛素含量、子宫内膜、子宫肌层和子宫颈胶原纤维体积百分比;记录数据进行效能转换后,t检验比较组间差别,直线回归分析指标间相关,P0.05有显著意义。 ③结果:与对照组比较,模型组大鼠的体重增长率降低164.13%(P0.01)、子宫干重系数升高47.95%(P0.01)、子宫系数增加33.90%(P0.01)、产热曲线下面积降低53.14%(P0.01)、能荷值升高49.96%(P0.01)、血浆T3水平降低41.27%(P0.01)、T4水平降低76.65%(P0.01)、TSH水平升高33.68%(P0.01)、子宫UCP4基因表达相对含量降低74.56%(P0.01)、宫腔内压力曲线下面积升高163.28%(P0.01)、子宫内膜与肌层体积比增加144.81%(P0.01)、内膜胶原构成比增加22.63%(P0.01)、肌层胶原纤维体积构成比减少27.83%(P0.01)、宫颈胶原纤维体积构成比增加23.55%(P0.01)、子宫组织E2升高-26.81%(P0.01)、LH降低24.37%(P0.01)、P降低23.33%(P0.05)、血浆E2升高83.05%(P0.01)、LH升高14.84%、P升高35.13%、子宫松弛素含量降低24.78%(P0.01)、血浆松弛素含量降低63.03%(P0.01)。与模型组比较,1、2、4倍人等效剂量吴茱萸碱治疗组大鼠的体重增长率分别增加123.35%、120.76%和126.37%(均P0.01)、子宫干重系数分别降低18.88%、22.85%(P0.05)和19.53%、子宫系数分别降低17.62%(P0.01)、16.66%(P0.05)和11.13%、产热曲线下面积分别增加39.20%、67.04%(P0.05)和100.44%(P0.01)、能荷值分别降低27.04%(P0.05)、17.75%和-2.35%、血浆T3分别升高8.36%、42.59%(P0.05)和19.21%(P0.05)、T4水平分别升高71.55%(P0.01)、27.79%(P0.05)和81.74%(P0.01)、TSH水平分别降低9.89%(P0.01)、20.96%(P0.01)和16.22%(P0.01)、子宫UCP4基因表达相对含量分别升高79.39%(P0.01)、119.70%(P0.01)和62.02%、宫腔内压力曲线下面积分别降低57.96%(P0.05)、49.55%和39.46%、子宫内膜与肌层体积构成比分别下降48.21%(P0.05)、57.35%(P0.01)和47.46%(P0.05)、内膜胶原构成比分别减少4.12%、2.62%和13.10%(P0.01)、肌层胶原纤维体积构成比分别增加19.87%(P0.01)、4.67%和34.52%(P0.01)、宫颈胶原纤维体积构成比分别下降(P0.01)12.46%、12.79%和15.72%、子宫组织中E2水平分别升高69.80%(P0.01)、74.16%(P0.01)和64.70%(P0.01)、LH分别升高-19.91%(P0.01)、-20.56%(P0.01)和-2.55%、P分别升高14.87%、23.57%和17.51%、血浆中E2分别降低5.92%、42.22%(P0.05)和9.38%、LH分别降低26.55%(P0.05)、-4.75%和-7.99%、P水平分别降低8.54%、12.13%和3.38%、子宫松弛素含量分别升高19.89%(P0.01)、3.53%和24.75%(P0.01)、血松弛素含量分别升高56.47%(P0.05)、44.77%(P0.01)和-24.57%(P0.01)。 ④结论:通过恢复解偶联蛋白4的产热机能和松弛素降低胶原纤维沉积,吴茱萸碱剂量依赖性治疗原发性痛经寒凝血瘀证模型大鼠。 综上所述,在原发性痛经寒凝血瘀证中,寒性症状群发病与解偶联蛋白4的产热机能低下有关,疼痛症状群发病与子宫内膜-宫颈胶原纤维沉积有关,松弛素分泌减少是寒性症状群与疼痛症状群之间互动的联络调节机制。吴茱萸碱缓解3类发生机制,成为原发性痛经寒凝血瘀证的候选药。


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