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AKAP150在有氧运动改善原发性高血压脑动脉功能中的作用及机制

张严焱  
【摘要】:目的:血管平滑肌L型钙通道(LTCC)是血管张力和血压调节的重要机制,而A激酶锚定蛋白AKAP150可将多种酶聚集于特定细胞区域,提高信号转导效率,在高血压血管离子通道重构中发挥着重要作用。有氧运动是原发性高血压的有效防治手段,但其作用机理远未明了。本研究以AKAP150为切入点,观察LTCC在有氧运动改善原发性高血压脑动脉功能中的作用,并探讨AKAP150/蛋白激酶Cα(PKCα)途径在运动调控高血压脑动脉平滑肌LTCC功能中的机制。方法:12周龄雄性正常血压(Wistar-Kyoto,WKY)及自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rat,SHR),随机分为正常血压安静组(WKY-SED),正常血压运动组(WKY-EX),高血压安静组(SHR-SED)和高血压运动组(SHR-EX);运动组进行中等强度跑台训练。12周后,采用股静动脉插管手术、离体微血管张力测定、膜片钳、TIRF钙成像、免疫荧光和免疫蛋白印迹技术,观察大鼠心血管反应,脑动脉张力,LTCC全细胞、单通道电流和钙星活动,以及AKAP150/PKCα信号途径变化。离体实验,脑动脉转染AKAP150 shRNA,血管紧张素II(Ang II)培养后,检测AKAP150、LTCCα_(1c)亚基表达以及脑动脉收缩特性。结果:(1)有氧运动可显著降低SHR-EX组大鼠体重、收缩压、舒张压、平均动脉压(P0.05)。(2)有氧运动后,SHR-EX组对Ang II、Bay K8644诱发的收缩压升高幅度,对nifedipine诱发的收缩压降低幅度均分别显著低于SHR-SED组(P0.05)。(3)有氧运动显著减弱LTCC通道在高血压脑动脉张力调节中的贡献(P0.05);抑制SHR脑动脉平滑肌LTCC全细胞电流密度的上调(P0.05)。(4)与SHR-SED相比,SHR-EX脑动脉平滑肌细胞LTCC单通道开放概率nP_o和持续性钙星活动nP_s均显著降低(P0.05)。(5)有氧运动显著抑制高血压引起的PKCα活性增强,表现为降低PKCα在高血压脑动脉收缩,血管平滑肌LTCC单通道、全细胞电流中的作用(P0.05)。(6)脑动脉血管平滑肌AKAP150蛋白表达在SHR-SED组显著上调(P0.05),SHR-EX组表达下调(P0.05)。(7)与SHR-SED相比,SHR-EX组脑动脉平滑肌细胞AKAP150膜上聚集和PKCα膜转运均显著下降(P0.05)。(8)与SHR-SED相比,SHR-EX组脑动脉平滑肌细胞AKAP150与PKCα,PKCα与LTCCα_(1c)亚基共定位比率均显著降低(P0.05)。(9)有氧运动显著降低SHR-EX组血浆血管紧张素原(AGT)和Ang II水平(P0.05);显著抑制Ang II在高血压脑动脉血管平滑肌LTCC单通道电流中的作用(P0.05)。(10)24 h Ang II培养大鼠离体脑动脉,AKAP150表达显著上调(P0.05);LTCC及PKCα在脑动脉张力调节中的作用均显著升高(P0.05)。(11)降低AKAP150表达可减弱LTCC通道和PKCα在脑动脉张力调节中的贡献(P0.05);降低AKAP150表达后再给予Ang II培养,LTCC和PKCα在脑动脉张力中的贡献无显著改变(P0.05)。结论:(1)有氧运动可有效降低自发性高血压大鼠血压,抑制高血压引起的脑动脉平滑肌LTCC通道功能上调,改善脑血管舒缩功能。(2)有氧运动可显著降低高血压脑动脉平滑肌AKAP150表达,抑制PKCα膜转运,减弱高血压引起的LTCC单通道开放概率和持续性钙星活动的上调,缓解SHR脑动脉张力的升高。(3)降低AKAP150表达,可减少Ang II刺激下LTCC和PKCα在脑动脉张力作用中的激活,缓解Ang II所致脑血管张力升高。


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