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葡萄糖响应性嵌段共聚物胶束及对胰岛素的控制释放

王蓓蕾  
【摘要】:葡萄糖响应性材料在胰岛素控制释放领域具有潜在的应用价值,负载胰岛素的葡萄糖响应性材料,可以根据环境中葡萄糖浓度变化响应性地释放药物,在糖尿病治疗方面具有一定的应用潜力,近年来成为高分子和生物医用材料领域中的研究热点。相比较于蛋白类葡萄糖响应性材料,含苯硼酸基团的葡萄糖响应性材料具有不易失活及无抗原性等优点,因而受到广泛的关注。苯硼酸的pKa为8.2,其良好的葡萄糖响应性出现在较高的pH环境(pH8.2),这样在人体pH环境(pH7.4)下实现苯硼酸类材料的葡萄糖响应能力,成为了这个方向的研究焦点。本论文研究了含苯硼酸的聚合物胶束中苯硼酸与其它链段间的配位作用,通过这种配位作用使聚合物胶束在pH7.4时具有葡萄糖响应性,并进一步研究了pH7.4条件下负载胰岛素的胶束对药物的葡萄糖响应性释放。 用间氨基苯硼酸(APBA)将聚乙二醇-b-聚丙烯酸(PEG114-b-PAA170)修饰为PEG114-b-(PAA0.37-co-PAAPBA0.63)170(PEG-A-PBA-1) PEG114-b-(PAA0.23-co-PAAPBA0.77)170 (PEG-A-PBA-2)及PEG114-b-(PAA0.02-co-PAAPBA0.98)170 (PEG-A-PBA-3)。在酸性及中性水溶液中,PAAPBA链段表现出较强的疏水性,因而聚合物PEG-b-(PAA-co-PAAPBA)可自组装成以PAAPBA链段为核、PEG链段为壳的胶束。随着聚合物中苯硼酸含量增加,胶束的粒径也明显增大。PEG-A-PBA-1、PEG-A-PBA-2及PEG-A-PBA-3三种聚合物胶束分别在pH7.4、10.2和11.3时开始溶胀;此时加入葡萄糖,苯硼酸可以与葡萄糖结合生成水溶性环酯,使PAAPBA链段由疏水转变为亲水,从而导致胶束进一步溶胀并最终解体。此外,PEG-b-(PAA-co-PAAPBA)胶束的解体行为具有葡萄糖浓度依赖性,葡萄糖浓度增大,胶束的溶胀解离速度加快。 运用硼的魔角旋转核磁(11B MAS NMR)以及硼的二维三量子魔角旋转核磁(2D 11B 3Q MAS NMR)技术,深入探讨了PEG-A-PBA-1、PEG-A-PBA-2及PEG-A-PBA-3三种自组装胶束中,硼原子与羧酸根之间的配位作用对胶束pH响应性及葡萄糖响应性的影响;并进一步研究苯硼酸与葡萄糖结合生成环酯的过程中,硼原子空间结构发生的变化。结果表明,PAA链段中羧酸根可诱导PAAPBA链段中硼原子发生四配位作用,使硼原子由平面三角形结构转变为四面体结构,此时硼原子空间结构上易于和葡萄糖上双羟基结合生成硼酸环酯。随着聚合物胶束中PAA链段含量增高,发生四配位作用的硼原子含量增多,使聚合物胶束在较低pH环境中可以同葡萄糖结合。此外,分别研究了硼原子同氢氧根及聚合物链上羧酸根发生配位作用时,硼原子四面体结构的差异;以及此时硼原子与葡萄糖生成硼酸环酯,由于参与配位基团不同,引起环酯的中硼原子空间结构发生了变化。 通过调节溶液pH值,制备了PEG-A-PBA-1胶束,并通过光散射(LS)研究了胶束在人体pH环境下的葡萄糖响应行为。在PEG-A-PBA-1胶束溶液中,随着葡萄糖浓度增大,胶束溶液光强减弱速度加快,胶束的Rg、Rh以及Rg/Rh值逐渐增高,胶束解离速度增大。此外,将胰岛素通过疏水作用负载到胶束核中,对载药胶束的结构形态进行了表征;研究了在人体温度、离子强度及pH环境下,葡萄糖浓度变化对载药胶束形态、结构的影响以及胶束对胰岛素的葡萄糖响应性释放行为。结果表明,随着溶液中葡萄糖浓度增高,载药胶束溶胀解离速度增快,胶束对胰岛素的释放速度增快,在较高葡萄糖浓度溶液中,负载胰岛素胶束可在7小时左右达到药物的完全释放。


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