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Mint2以“打开—闭合”构象变化来调节APP的代谢

谢兴巧  
【摘要】:阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种神经退化性失调,困扰着全球数百万的老龄人。本文基于晶体结构及后续的生化和功能手段研究了在AD发病机制中起着重要作用的两个蛋白Mint2和amyloid-β protein precursor (APP)。 Aβ的沉积是AD病的一个重要标志,它的产生来自APP有序分解。APP的转运和代谢的调节取决于结合到APP胞内末端的蛋白,这其中就包括Mint蛋白家族。Mint蛋白家族,是一个含多个蛋白-蛋白相互作用结构域的支架蛋白家族。Mint蛋白家族包括一个变化的氮端区域和一个保守性很高的碳端区域,其碳端区域包含一个重要的phosphotyrosine-binding (PTB)结构域,一对串联排列的PDZ结构域和最末端的C端(之后简称PPC)。通过这些结构域,Mints介导组装成功能各异的蛋白复合体,最引入注目的是能够调节APP的代谢过程和参与amyloid-β多肽(Aβ)的生成。Mint蛋白家族的PTB结构域能结合APP的YENPTY模序。但是APP动态结合Mint2的分子机制还不清楚。 本文报道了结合及没有结合APP多肽的Mint2-PPC的两个晶体结构,其分辨率分别为3.3A和2.7A。这些结构表明没有结合APP多肽的Mint2-PPC以“闭合”的构象存在,在这个状态中ARM结构域盖住了PTB结构域的APP多肽结合口袋。而与之完全相反的是,结合APP多肽的Mint2-PPC以“打开”的构象存在,此时ARM结构域彻底从结合多肽处旋转开来。体内和体外实验证明了控制Mint2“打开—闭合”构象变化的不同突变体动态调节APP代谢。我们的实验结果揭示了PTB结构域一种崭新的“打开—闭合”构象变化动态地结合它的多肽底物的机制。此外,这种构象变化可能代表Mint蛋白家族调节APP蛋白家族的一种普遍模式,为AD疾病的治疗提供有用的信息。


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