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软骨细胞外基质免疫调控机制探索及联合白介素4促进骨软骨修复体内研究

田广招  
【摘要】:背景:软骨再生是一个复杂的病生理过程。滑膜巨噬细胞在关节软骨损伤急性炎症反应中起着重要的免疫调节作用。由于巨噬细胞的异质性,其表型和极化状态是决定软骨损伤后愈合反应的关键因素。通过调节宿主巨噬细胞的反应,许多来源于细胞外基质的生物材料已被用于修复和重建各种组织。然而,脱细胞软骨细胞外基质(extracellular matrix,ECM)对巨噬细胞的免疫调节作用尚未阐明。因此,探索脱细胞软骨基质(decellularized cartilage matrix,DCM)的免疫调节特性对软骨再生材料的设计具有重要的指导意义。方法:通过湿法粉碎+差速离心方法制备猪关节软骨来源的DCM,通过组织学染色及蛋白质组学测定了其成分组成。并在体外检测小鼠巨噬细胞系RAW264.7和小鼠骨髓来源的巨噬细胞(mouse bone marrow-derived macrophages,BMDMs)对胃蛋白酶溶解的DCM(pepsin-solubilized DCM,PDCM)的反应。然后检测PDCM活化的巨噬细胞上清对骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)的侵袭、迁移、增殖和促软骨分化的作用。最后,我们将无细胞DCM支架植入大鼠膝关节滑车的原位骨软骨缺损模型中,联合早期(3-7天)关节腔内连续注射IL-4以探究无细胞DCM支架的自身免疫调节特性对实现软骨再生的有效性。结果:制备的DCM无细胞成分残留,并且保留了天然软骨细胞外基质的主要成分。巨噬细胞经PDCM活化后极化为一种与抗炎促再生表型相关的独特亚型,且其上清可在体外促进BMSCs侵袭、迁移、增殖和软骨分化。体内实验表明,无细胞DCM支架结合IL-4精确调控并优化免疫反应,促进关节软骨的有效再生。结论:脱细胞软骨细胞外基质是一种良好的软骨组织工程材料,该材料对巨噬细胞表型的主动调节作用是其促进软骨再生修复的机制之一。这种脱细胞软骨细胞外基质支架结合精确主动免疫调节策略,为软骨再生材料的开发提供了一种新的途径。图18幅,表4个,参考文献61篇。


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