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藏茵陈的利胆退黄药效物质鉴定及其药物代谢和药理作用研究

田成旺  
【摘要】:藏茵陈在临床上广泛用于急性黄疸性肝炎、病毒性肝炎和胆囊炎等疾病的治疗,它的主要化学成分包括三萜、呫吨酮和环烯醚萜类等。为了深入探究藏茵陈的药效物质基础及其作用机制,本论文开展了以下六个方面的研究。 第一,以异硫氰酸奈酯(ANIT)致大鼠急性黄疸型肝炎为药理模型,进行了藏茵陈不同部位的药效筛选,确定了藏茵陈利胆退黄的有效部位为藏茵陈总萜酮,并通过正交优化获得了它的醇提水沉联合树脂纯化的制备工艺路线及参数。 第二,藏茵陈总萜酮的物质基础研究。采用硅胶柱层析、葡聚糖凝胶层析、反相硅胶柱层析等方法对藏茵陈总萜酮进行了化学成分的分离纯化,通过NMR、MS等光谱技术确证了13个化合物的结构,其中包括獐牙菜苦苷、獐芽菜苷、龙胆苦苷等4个环烯醚萜类成分,芒果苷、当药醇苷、1-羟基-3,5-二甲氧基呫吨酮、1,8-二羟基-3,5-二甲氧基呫吨酮等7个呫吨酮类成分,荭草苷和异荭草苷2个黄酮类成分。还采用HPLC/MS/MS方法对藏茵陈总萜酮进行了定性分析。 第三,系统考察了藏茵陈总萜酮及其代表性成分獐芽菜苦苷和当药醇苷对急性黄疸型肝炎大鼠胆汁分泌和血清指标的影响,结果表明它们均能显著促进大鼠胆汁的分泌和显著降低血清转氨酶及胆红素指标,并显著优于阳性对照药茵栀黄颗粒(P<0.01)。组织病理学结果表明藏茵陈总萜酮能显著改善ANIT致大鼠肝脏及胆管的病理损伤。 第四,采用肠内菌代谢模型对藏茵陈总萜酮进行了体外代谢研究,结果表明它经肠内菌发生部分代谢,代谢产物包括龙胆宁碱、芒果苷元、1,5,8-三羟基-3-甲氧基呫吨酮(当药醇苷苷元)等。采用Caco-2细胞研究了藏茵陈总萜酮代表性成分的吸收行为,结果表明当药醇苷和1,5,8-三羟基-3-甲氧基呫吨酮为中等强度吸收成分,獐芽菜苦苷和龙胆宁碱为较难吸收成分。采用肝微粒体模型进行了代谢研究,结果表明当药醇苷可经肝微粒体代谢成1,5,8-三羟基-3-甲氧基呫吨酮及其二相代谢产物。 第五,开展了藏茵陈总萜酮的体内代谢研究,结果表明大鼠灌胃藏茵陈总萜酮24小时后,尿液中除含有獐牙菜苦苷、芒果苷等原型成分外,还含有龙胆宁碱、芒果苷元、1,5,8-三羟基-3-甲氧基呫吨酮及其他二相代谢产物等代谢成分,这与以上藏茵陈总萜酮体外代谢结果相吻合。 第六,考察了藏茵陈总萜酮代表性成分獐芽菜苦苷及其代谢产物龙胆宁碱的致突变及抗突变作用,结果表明它们均未引起Ames实验菌株回复突变数和小鼠骨髓微核率的增加,表明它们无致突变性,且均能拮抗由CP及MC引起的突变作用,表明它们具有一定的抗突变性。此外,考察了当药醇苷及其代谢产物的体外抗病毒活性,结果表明它们均具有一定的抗乙肝病毒活性。 综上所述,由獐芽菜苦苷为代表的环烯醚萜和以当药醇苷为代表的呫吨酮所构成的藏茵陈总萜酮具有显著的利胆、退黄和保肝作用;藏茵陈总萜酮口服后发生了部分代谢变化,其原形成分及其代谢产物均具有一致且较好的生物活性。由此,可以初步推断藏茵陈总萜酮为藏茵陈利胆退黄的重要药效物质基础,其体内发挥药效作用是通过原形成分及其代谢产物共同完成的。


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