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药物共晶热力学相图及溶解行为研究

孙晓伟  
【摘要】:药物共晶作为一种新的药物晶型,可以在不影响药物内部结构的同时改善其理化性质。药物共晶能克服传统药物形态(多晶型、盐、溶剂化合物等)固有的缺点,尤其在改善药物溶解性方面展现出很大优势。在最近十几年来,药物共晶越来越得到人们的重视。药物共晶体系热力学相图的研究对于药物共晶的筛选和放大生产具有重要指导意义。本文选择布洛芬-烟酰胺共晶、卡马西平-烟酰胺共晶、吲哚美辛-烟酰胺三种药物共晶物系,分别测定了固液平衡相图,分析了其热力学特征。为了考察药物共晶对于药物水溶性的改善作用,针对这三种水溶性较差的药物,研究了其共晶产品在水中的溶解行为。采用溶液辅助研磨和冷却结晶制备了布洛芬-烟酰胺、卡马西平-烟酰胺、吲哚美辛-烟酰胺三种共晶,并借助多种分析方法进行了表征。采用溶液平衡法,测得了298.15 K及313.15 K时三种共晶在纯溶剂及混合溶剂中的三元相图,确定了冷却结晶或悬浮结晶的安全操作区域。针对体系出现的相图不对称情况及溶剂化与共晶的竞争,提出使用混合溶剂制备共晶的方法。研究了各体系的溶液化学,应用平衡理论(包括溶度积平衡和络合平衡),结合实验得到的共晶溶解度数据,拟合求出了各体系的溶度积常数(KSP)和溶液络合常数(K11),最终得到共晶溶解度随配体(烟酰胺)浓度变化的函数关系。为探究共晶在水中的溶解行为,测定了三组共晶在水中溶解时浓度随时间的变化曲线,即溶出速率。应用“弹跳-伞降”模型解释了共晶对API溶解性的增强及溶解过程中API形态的转变过程,并结合药物沉淀理论,推断了各组共晶物系溶解时配体(烟酰胺)对API沉淀过程的影响。共晶在改善药物水溶性上和和无定型药物很相似,然而相对于无定型的亚稳特性,共晶具有很好的稳定性。本文研究结果为共晶筛选方法的设计及结晶放大生产提供了重要的基础数据和理论指导。


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