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原位可注射凝胶用于抗肿瘤纳米药物递送的研究

许舒欣  
【摘要】:中国每年有400多万新增癌症患者,每年因为癌症死亡的患者人数超过200万,癌症已经成为一种严重威胁人类健康和生命的疾病。目前临床上多使用治疗癌症的方法是手术切除伴以其他辅助治疗,包括化疗、放疗、免疫治疗等。其中,通过使用化学药物杀灭癌细胞是目前治疗癌症最常用的手段之一。传统的化疗是通过静脉或是口服的方式进行药物递送,药物在体内的半衰期时间短,由于缺乏靶向性,到达肿瘤部位的药物很少,并且给患者带来了严重的毒副作用。为了提高化疗药物的治疗效果,各种基于聚合物胶束、脂质体、无机粒子和金属粒子等的纳米药物被开发出来。一方面,由于肿瘤部位特殊的血管组织,纳米药物在肿瘤组织有着更高的选择性分布,另一方面,通过对纳米药物的修饰可以进一步提高其靶向性和药物递送效率。然而,尽管纳米药物具有被动和主动靶向作用,能够到达肿瘤部位的药物仍然十分有限,为了进一步提高纳米药物在肿瘤部位的富集,改善纳米药物化疗效果,拓展纳米药物在抗肿瘤方面的应用,本文制备了能够在原位持续递送纳米药物的药物递送体系,并对其理化性质以及抗肿瘤效果进行了研究。本文首先合成了聚合物聚(5-乙二醇缩酮-ε-己内酯-ε-己内酯)-聚乙二醇-聚(5-乙二醇缩酮-ε-己内酯-ε-己内酯)(PECT),并构建了负载紫杉醇(PTX)药物的纳米粒温敏凝胶体系PTX/PECT~(gel),用于腹腔内离散型肿瘤的治疗。体外细胞毒性实验结果表明,PECT凝胶的细胞毒性很低,具有很好的生物安全性;PTX/PECT~(gel)相比于裸药PTX有着更强的细胞毒性。小鼠体内毒性实验结果表明,PECT凝胶作为腹腔内药物递送载体有着很好的生物相容性和生物安全性。利用荧光成像的方法来表征PECT凝胶在小鼠腹腔内的降解行为,结果表明,小鼠腹腔内注射200微升的PECT凝胶,在体内的滞留时间为大约8天,且大部分凝胶滞留在肠道部位。在小鼠结肠癌腹腔内扩散的肿瘤模型上对PTX/PEC T~(gel)的抗肿瘤效果进行研究,结果表明,相比于Taxol~?给药组,PTX/PEC T~(gel)体现出更好的抗肿瘤效果。药物代谢动力学表明,通过将紫杉醇药物负载在PECT凝胶中能够提高其生物利用度。总的来说,PTX/PECT~(gel)能够将抗肿瘤纳米药物直接递送到肿瘤部位,延长药物在腹腔内持续的时间,从而有助于提高化疗效率。联合化疗是临床上常用的化疗方式。联合化疗的效率在很大程度上取决于联合使用的药物在靶向部位的剂量和比例。为了实现顺铂(CDDP)和PTX的可控共负载和共递送,制备了带有羧基的两亲性聚合物聚乙二醇单甲醚-聚(己内酯-接枝-甲基丙烯酸)(PECM),与上述的PECT聚合物共组装形成组合胶束,所形成的组合胶束PECT-M CM呈球形,粒径分布均匀。PECT-M CM能够利用胶束内核的疏水作用负载PTX,利用聚合物侧链上的羧基络合CDDP,实现了PTX和CDDP的共负载。体外释放结果表明,在模拟的正常生理环境下,PECT-M CM能够持续缓慢的释放CDDP和PTX。一定浓度的PECT-M CM在室温下是流动的液体,温度上升到35 ~oC时能转变为凝胶状态,因此构建了由PECT-M CM组成的具有温敏凝胶体系PECT-M CM~(gel)。PECT-M CM~(gel)的体外溶蚀速率均匀,在溶蚀过程中能释放出纳米胶束。细胞毒性实验证明了PECT-M CM很好的生物安全性。负载不同PTX和CDDP比例的PECT-M CM在一定的范围内表现出了优良的协同作用。该原位药物递送体系能够共递送剂量可控的CDDP和PTX纳米胶束,具有最优化联合化疗的潜力。为了拓展原位凝胶用于递送纳米药物的种类和应用范围,合成了能够形成高浓度纳米粒分散液的两亲性嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-聚(5-乙二醇缩酮-ε-己内酯-ε-己内酯)(mPECT),并构建了能够原位递送纳米胶束的超分子凝胶体系mPECT NP/α-CD~(gel)。在高浓度的mPECT纳米粒分散液中引入α环糊精(α-CD)溶液,利用聚合物的疏水性聚集和PEG与α-CD形成的聚准轮烷疏水性聚集这两重交联作用形成超分子凝胶网络。该超分子凝胶体系的形成和纳米分散液的浓度和环糊精的浓度相关,凝胶具备粘弹性和剪切变稀的性质。体外溶蚀实验表明mPECT NP/α-CD~(gel)的溶蚀是一个浓度依赖的溶解过程,能够释放出粒径大约为50 nm的聚合物胶束,且释放出的胶束很容易被细胞摄取。mPECT NP/-CD~(gel)的体外释放速率可以通过聚合物浓度和环糊精浓度来调控。细胞毒性和体内毒性研究结果表明mPECT NP/-CD~(gel)具有良好的生物相容性和生物安全性。通过皮下注射,能够原位形成mPECT NP/-CD~(gel)凝胶,200微升凝胶剂量的体内滞留时间大约为2周。可见,mPECT NP/-CD~(gel)超分子凝胶体系能够在原位持续的递送纳米粒子,具有原位递送纳米药物的潜力。


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