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叶苔属四环二萜天然产物的全合成及生物学研究

吴金宝  
【摘要】:二萜类天然化合物具有复杂的骨架结构,并且具有多种多样的生物学活性,如抗肿瘤、抗炎、抗病毒等,因此一直是合成化学家的关注重点。然而,只靠从自然界分离得到的天然产物,难以满足生物学研究的需要乃至后续的药物开发的需求。因此,实现高效的全合成路线具有重要意义。本论文将详细描述天然产物(-)-jungermannenone C和(+)-jungermatrobrunin A的不对称全合成。对映-贝壳杉烷型天然产物(-)-jungermannenone C具有独特的[3.2.1]桥环以及抗癌活性。我们采用SOMO小分子催化剂完成不对称的多烯环化反应,构建(-)-jungermannenone C结构中连续的手性中心,在合成的后期通过自由基诱导的二烯炔环化反应生成对映-贝壳杉烷类二萜特有的[3.2.1]桥环,最后以13步完成了(-)-jungermannenone C的全合成。并且通过使用SOMO小分子的对映异构体合成(-)-jungermannenone C的对映异构体(+)-jungermannenone C。通过后续的抗癌作用机制研究,表明(+)-jungermannenone C的抗癌活性强于天然的(-)-jungermannenone C,且其作用靶点是过氧化物酶Prx I和Prx II上的半胱氨酸残基,并引起AML细胞内ROS积累以及诱导AML细胞分化。并且,(+)-jungermannenone C与ATRA联用可以诱导具有ATRA抗性的癌细胞的分化。所以,(+)-jungermannenone C可以作为分化疗法的小分子前体,进行进一步的研究开发。(+)-Jungermatrobrunin A是叶苔属四环二萜中第一例具有过氧桥环以及中等的抗真菌活性。我们先是用不对称的迈克尔加成构建最初的手性中心,经分子内钯催化的羰基α位芳基化反应构建A/B顺式双环。之后利用羰基与烯醇的互变异构特性实现A/B顺式双环到A/B反式双环转化,同时生成四个连续手性中心。在合成后期通过自由基诱导的烯炔环化反应可控地合成[3.2.1]双环骨架结构,最终以12步完成天然产物(-)-1α,6α-dicatoxyjungermannenone C。此外,该天然产物在紫外光条件下发生[3.2.1]双环骨架重排反应得到对映-贝壳杉烷四环二萜天然产物(+)-12β-hydroxy-1α,6α-diacetoxy-ent-kaura-9(11),16-dien-15-one,可见光会促使反应生成(+)-jungermatrobrunin A。而在太阳光的条件下(-)-1α,6α-dicatoxy jungermannenone C会同时转化成(+)-12β-hydroxy-1α,6α-diacetoxy-ent-kaura-9(11),16-dien-15-one以及(+)-jungermatrobrunin A,所以,这个反应可能是生源合成这三个天然产物的途径。


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