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高聚物支载型水溶性紫杉醇前药的研究

冯霞  
【摘要】:为解决紫杉醇水溶性问题,本文设计、制备了全新的“高聚物—连接臂—药物”三者结合型水溶性的紫杉醇前药,模拟体内环境考察前药的释放特性,研究前药的体外、体内抗肿瘤活性。将前药的抗肿瘤活性与其结构特点、释放特性相关联,建立该类型前药的结构—活性关系,以指导紫杉醇前药的研究与开发,进行了如下工作: 1.以不同分子量的聚乙二醇(PEG)作为水溶性骨架,以多种氨基酸作为连接臂,通过酯键将紫杉醇连接到高分子骨架上,制备出4个系列38种具有全新结构特点的水溶性紫杉醇前药。考察了各步反应条件对产物收率的影响,确定了分离纯化前药的方法,对反应产物进行了初步的结构鉴定,证明小分子物质确实连接到高分子骨架上。 2.研究了紫杉醇前药的理化性质,如前药的载药量(紫杉醇的含量)、水溶性,考察了前药的稳定性。研究结果显示,PEG分子量大小对前药的载药量和水溶性起决定性作用,而氨基酸连接臂也会在一定程度上影响前药的载药量。经测定,各个系列的前药在水中的溶解度可达到125~800 mg·mL-1以上,相当于紫杉醇5~280mg·mL-1,前药的增溶效果非常明显;将前药PEG6k-DA-Pro-Taxol的水溶液在37℃下保存60小时,释放出的紫杉醇不到理论载药量的8%,说明前药具有相当好的稳定性。 3.研究了前药在模拟体内环境下释放紫杉醇的特性,考察了pH值、氨基酸连接臂对前药水解速率的影响。前药在磷酸缓冲溶液(PBS)和人血浆中释放紫杉醇都属于一级动力学过程;pH值对前药在PBS中的释放有显著影响,氨基酸连接臂则通过改变前药中连接紫杉醇的酯键周围微环境来影响紫杉醇的释放,当酯键(位上连有吸电子基团时对水解有利;酯键周围空间位阻越小,对水解越有利。在PBS(pH7.4)和血浆中,以甘氨酸为连接臂的前药释放紫杉醇速率最快,未接氨基酸的前药释放紫杉醇的速率最慢。研究结果证实氨基酸连接臂确实具有调节紫杉醇释放的作用。 4.考察了紫杉醇前药对L1210、PG49和MCF-7三种肿瘤细胞的体外抑制活性。 IC50数据显示,前药对人类肿瘤细胞系的作用效果要好于对小鼠细胞系的效果; WP=3 不同前药的抗肿瘤活性间存在一些差别,这与前药释放紫杉醇快慢有关,即与氨基酸连接臂有关。酶促水解条件下,释放紫杉醇速率较快的前药如甘氨酸、丙氨酸等构成的前药,对肿瘤细胞的抑制活性较好。对前药作用下肿瘤细胞形态学变化进行观测发现,前药诱发了肿瘤细胞凋亡,这是前药释放出紫杉醇的必然结果。 5.以PEG-DA-Pro-Taxol为例,研究了紫杉醇前药对小鼠淋巴白血病L1210、小鼠黑色素瘤B16和人类乳腺癌Bcap37小鼠异种移植模型的作用效果和对实验小鼠的毒性。在相当于紫杉醇20 mg·kg-1的剂量下,白血病L1210小鼠的生命延长率达到49.6%,黑色素瘤B16和乳腺癌Bcap37异种移植模型的肿瘤抑制率分别达到57.26%和71.43%,表明前药对三种肿瘤模型都有较高的活性。与紫杉醇相比,前药的作用效果稍差,可能是前药的给药方案和剂量未优化造成的。前药对实验小鼠的毒性大大低于紫杉醇,毒性明显降低与前药中紫杉醇的控制释放有关,这也是该类型前药的优势所在。 6.对紫杉醇前药的体内、体外抗肿瘤活性、体外释药特性以及前药的结构特点进行综合分析的基础上指出,PEG20k-DA-Gly-Taxol可能是最具开发前景的一种水溶性紫杉醇前药。


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