异噁唑衍生物的合成及其活性测试

【摘要】： 当前,对抗耐药菌制剂的需求是一个全球性的问题。人们越来越关注具有多重耐药性的革兰氏阳性菌所导致的感染。具有多重耐药性的革兰氏阳性菌的菌种包括:耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)、耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis , MRSE)、耐万古霉素粪肠球菌(Vancomycin-resistant Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium, VREF)和耐青霉素与头孢菌素的肺炎链球菌。上述病原体直接影响医院和社区发病率和死亡率。噁唑烷酮类化合物是一类新型的具有良好发展前景的抗菌药,其代表药物是利奈唑酮(PNU-100766,商品名Zyvox)。近来,利奈唑酮在国外被用于治疗由革兰氏阳性菌所造成的感染。噁唑烷酮类化合物可以选择性的与50S核糖体亚基的23SRNA部分结合,阻止功能性的70S起始因子的形成,从而阻断蛋白质合成的初始阶段。鉴于其独特的作用机理,噁唑烷酮类抗菌剂很少与其它类抗菌剂产生交叉耐药性。 有关噁唑烷酮类化合物构效关系研究的文献报道,异噁唑环是噁唑烷酮环的生物电子等排体之一。同时,含有异噁唑环的化合物中有些被用来开发作为除菌剂。 根据拼合原理,本文合成了45个新化合物,并且对这些化合物药理活性进行了体外活性测试,其中有7个抑菌活性比较好的化合物。这几个化合物的体内抑菌活性还需要进行广泛测试,其药物代谢、药物毒理学方面的安全性问题还需要进一步的考察。