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酰亚胺衍生物合成与抗肿瘤活性评价

田智勇  
【摘要】: 目的:为了寻找新的酰亚胺类抗肿瘤药物,提高萘酰亚胺和邻苯酰亚胺的抗肿瘤活性,降低5-氟尿嘧啶毒副作用。方法:合成了34个目标化合物(其中酰亚胺-多胺缀合物21个,酰亚胺-5-氟尿嘧啶偶联物13个。除MNIS (2-10c)外,其余33个均为新化合物),对目标化合物进行了抗肿瘤活性评价并进行了化合物2-10f凋亡机制研究等。结果:(1)萘酰亚胺-多胺缀合物体外活性试验表明:7个多胺化合物(不含取代基)体外抗肿瘤活性均优于先导化合物萘酰亚胺,尤其是具有4-4-4多胺骨架的化合物(2-10f),对肝癌细胞和正常肝细胞具有选择性,对拓扑异构酶II有抑制作用,能够通过线粒体途径和膜死亡受体途径诱导肿瘤细胞(B16)凋亡;9个(含取代基)萘酰亚胺-多胺缀合物体外抗肿瘤活性优于Amonafide,对肝癌细胞和正常肝细胞具有选择性;取代基的有无及其种类、侧链的不同、链接链的长短、肿瘤细胞的不同对结果都有不同程度的影响。萘酰亚胺多胺缀合物对DNA有嵌入作用;(2)邻苯酰亚胺-多胺缀合物抗肿瘤活性很弱;(3)体内外活性试验表明部分酰亚胺-5-氟尿嘧啶偶联物对肿瘤细胞和肝癌H22有抑制作用,但由于13个酰亚胺-5-氟尿嘧啶偶联物的结构特殊性和化学稳定性,导致它们的体内外活性均不如5-氟尿嘧啶。结论:(1)萘酰亚胺-多胺缀合物具有较好的抗肿瘤活性和较好的选择性,表明萘酰亚胺-多胺缀合物作为抗肿瘤药具有良好的应用前景,值得作为先导化合物进一步研究;(2)邻苯酰亚胺-多胺抗肿瘤活性弱说明多胺对药物运载具有选择性;(3)酰亚胺-5-氟尿嘧啶偶联物的抗肿瘤活性不如5-氟尿嘧啶,说明它们能否释放出5-氟尿嘧啶是合成酰亚胺- 5-氟尿嘧啶偶联物的关键。


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