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用于逆转肿瘤多药耐药的纳米药物载体的研究

吴静  
【摘要】:研究目的和内容: 肿瘤多药耐药(multidrug resistance, MDR)是肿瘤化疗失败和患者死亡的一个主要原因。利用纳米载体携载化疗药物的纳米技术是逆转肿瘤MDR的一项探索性研究。本论文第一部分探讨pH敏感普鲁兰多糖纳米粒携载阿霉素后,在逆转乳腺癌耐药细胞MCF-7/ADR多药耐药性中的作用及其相关机制。 近年来,氧化石墨烯作为一种药物输送的载体引起人们广泛的重视。本论文第二部分探讨氧化石墨烯携载阿霉素后,在逆转乳腺癌耐药细胞MCF-7/ADR多药耐药性中的作用及其相关作用机制。本论文第三部分就检测了氧化石墨烯的遗传毒性,并通过基因芯片技术进一步探讨其分子机制,评价将其用作药物载体的可行性。 研究方法: 1)通过尿刊酸疏水改性合成普鲁兰多糖衍生物URPA,再通过自乳化技术制备pH敏感普鲁兰多糖URPA纳米粒,高效包载阿霉素后检测其释药行为。 2)运用MTT实验检测载药ADR-URPA纳米粒对MCF-7和MCF-7/ADR的细胞毒性作用。运用流式细胞技术检测MCF-7和MCF-7/ADR细胞的药物摄取量。运用激光共聚焦技术检测阿霉素在两种细胞内的分布情况。 3)以氧化石墨烯作为载体,负载模拟药物阿霉素,并检测其释药行为。 4)运用MTT实验检测ADR-GO对MCF-7和MCF-7/ADR的细胞毒性作用。运用流式细胞技术检测MCF-7和MCF-7/ADR细胞的药物摄取量。运用激光共聚焦技术检测阿霉素在两种细胞内的分布情况。运用免疫荧光技术探讨ADR-GO逆转肿瘤多药耐药的作用机制。 5)采用微核实验检测氧化石墨烯的遗传毒性。通过PCR和琼脂糖电泳检测氧化石墨烯与基因组DNA的相互作用及其对DNA复制的影响。运用基因芯片技术,探讨氧化石墨烯产生遗传毒性的分子机制。通过MTT实验和流式细胞技术检测氧化石墨烯对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的毒性作用及其对细胞周期的影响。 结果: 1)尿刊酸与普鲁兰多糖成功以酯键偶联;ADR-URPA载药纳米粒成功制备,ADR的释放具有显著的pH敏感性。 2)与游离ADR相比,ADR-URPA纳米粒增强了对MCF-7和MCF-7/ADR的细胞毒性作用,尤其是MCF-7/ADR细胞,IC50显著降低。 3)与游离ADR相比,ADR-URPA纳米粒显著增加了MCF-7/ADR细胞对ADR的摄取量。 4) ADR-URPA纳米粒显著增加了ADR在MCF-7/ADR细胞内的蓄积,且主要分布在胞核内。 5) ADR-GO成功制备,ADR的释放具有显著的pH敏感性。 6)与游离ADR相比,ADR-GO显著增强了对MCF-7/ADR的细胞毒性作用。 7)与游离ADR相比, ADR-GO显著增加了MCF-7/ADR细胞对ADR的摄取量。 8) ADR-GO显著增加了ADR在MCF-7/ADR细胞内的蓄积,且分布在胞核内。 9)氧化石墨烯对小鼠骨髓嗜多染红细胞有诱变作用,导致染色体损伤和断裂。 10)氧化石墨烯可以与基因组DNA发生相互作用,影响DNA的复制。 11)氧化石墨烯改变了细胞的基因表达谱,筛选出了差异表达的基因,涉及细胞周期、翻译控制、DNA损伤、细胞凋亡、细胞代谢等多个信号通路。 12)氧化石墨烯在较低浓度时对MDA-MB-231细胞没有明显的细胞毒性作用,而在较高浓度时显著抑制了细胞的生长和存活。 13)氧化石墨烯在较低浓度时导致了S期DNA含量的减少,抑制了DNA的合成速率,而在较高浓度时导致了G2/M期的阻滞,抑制了细胞的增殖。 结论: 1) ADR-URPA纳米粒逆转了MCF-7/ADR细胞的多药耐药性。逆转机制是通过内吞途径携载药物进入细胞,逃逸了P-gp的识别和外排作用。 2) ADR-GO逆转了MCF-7/ADR细胞的多药耐药性。逆转机制是通过胞吞和被动扩散两种途径携载药物进入细胞,逃逸了P-gp的识别和外排作用。 3)氧化石墨烯具有浓度依赖性的遗传毒性,其产生机制涉及多个信号通路,作为药物载体的应用需进行深入研究。


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