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脑室灌注促红细胞生成素治疗颅脑创伤大鼠的实验研究

魏铭  
【摘要】:目的颅脑创伤已经成为中青年获得性脑损伤的主要形式,对于颅脑创伤后的神经和认知功能障碍目前仍旧缺乏有效的干预手段。近年来的研究表明促红细胞生成素(EPO)和促红细胞生成素受体(EPOR)广泛的存在于中枢神经组织中,外源性EPO的神经保护作用已在多种中枢神经系统疾病实验动物模型中得到确认。但是EPO的作用机制仍未完全阐明,而且作为一种造血刺激激素,EPO血液系统的副作用往往限制了EPO的临床应用。CD133阳性细胞作为一种对于干祖细胞趋化迁移具有重要作用的细胞表面糖蛋白可能在创伤后的神经修复过程中起重要作用,可能在EPO的作用过程中扮演重要角色。本实验旨在探索颅内直接给予EPO的作用有效性,检测EPO脑室灌注对创伤组织内CD133阳性细胞的影响进而探索EPO的作用机制。 实验一EP0脑室灌注改善创伤大鼠神经和认知功能 方法为了检测EPO脑室注射对创伤后血管新生和神经功能的影响,本实验使用成年雄性Wistar大鼠40只,建立大鼠液压打击颅脑创伤模型,并进行侧脑室微渗透压泵套管植入。将试验大鼠随机分为假手术对照组(Sham)、TBI组(TBI)、TBI+EPO腹腔注射组(EPO IP)、TBI+生理盐水腹腔注射组(saline IP)、TBI+EPO颅内给药组(EPO Ⅳ)、TBI+生理盐水颅内给药组(saline Ⅳ)。在创伤后35d使用免疫组化检测大鼠创伤区血管密度,使用免疫荧光技术检测大鼠颅脑创伤后脑组织Brdu表达。检测脑室内给药组和腹腔给药组对大鼠血红蛋白浓度和红细胞压积的影响。在创伤后]到35d使用Morris水迷宫和改良的神经功能评分评价大鼠颅脑创伤后的运动和认知功能。 结果 1.EPO脑室灌注对TBI大鼠神经功能的影响:与TBI组、saline Ⅳ组相比,EPO Ⅳ组在创伤后4至35d神经功能评分值均明显下调(P0.05);在创伤后7致35d步伐错误发生的几率下调(P0.05)。 2.EPO脑室灌注对TBI大鼠认知功能的影响:水迷宫试验显示EPO Ⅳ组与TBI组相比在创伤后32至35d逃避潜伏期明显下调(P0.05)。 3.EPO脑室灌注对TBI大鼠细胞新生的影响:与TBI组比较,EPO Ⅳ组大鼠伤后35d的海马齿状回、CA3区和细胞计数显著升高(P0.05);损伤侧海马和皮层Brdu(?)日性细胞明显升高(P0.05)。 4.EPO脑室灌注对TBI大鼠血管新生的影响:在TBI后35d, EPO Ⅳ组大鼠损伤侧海马和皮层Brdu和vWF阳性细胞明显高于TBI组(P0.05)。 5.EPO脑室灌注对TBI大鼠血液系统的影响:与TBI组、saline Ⅳ组相比,EPO Ⅳ组在创伤后4至7d血红蛋白浓度轻度增加但不具备统计学意义(P0.05),红细胞压积没有明显改变(P0.05);而saline IP组在TBI后4,7,14和21d血红蛋白浓度和红细胞压积明显上升(P0.05)。 结论EPO脑室灌注可以增加大鼠颅脑创伤后的细胞增生,增加创伤区皮层和海 马组织的微血管密度,促进创伤组织的修复,改善试验动物的运动、感觉和认 知功能障 实验二EPO脑室灌注增加创伤区CD133抗原,VEGF和SDF-1表达 方法本实验使用成年雄性Wistar大鼠55只,建立大鼠液压打击颅脑创伤模型,并进行侧脑室微渗透压泵套管植入,试验分组同试验一。创伤后35d,用RT-PCR分析检测创伤区脑组织VEGF和SDF-1基因转录水平,用免疫组化、免疫荧光双染技术、酶联免疫吸附试验(ELISA)分别检测大鼠创伤区CD133阳性细胞表达、EPOR、VEGF和SDF-1的共表达情况以及VEGF、SDF-1蛋白浓度。 结果 1.EPO脑室灌注对TBI大鼠创伤脑组织CD133阳性细胞的影响:在TBI后35d,EPO Ⅳ组大鼠海马齿状回、CA3区和脑皮层CD133+细胞计数高于TBI组(P0.05)。 2.免疫荧光双染试验表明:创伤区CD133+细胞可以共表达EPO受体,同时CD133+细胞也表达VEGF和SDF-1。 3.EPO脑室灌注对TBI大鼠创伤脑组织VEGF和SDF-1的影响:在TBI35d, EPO Ⅳ组大鼠损伤侧海马和皮层VEGF、SDF-1的基因表达和蛋白浓度分别显著高于TBI组、EPO IP组(P0.05)。 结论EPO脑室灌注可以增加创伤区脑皮层CD133+的数量,增加创伤区皮层脑组织VEGF和SDF-1的浓度。


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