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转筋草紫罗兰酮型生物碱的抗肿瘤转移活性及作用机制

马胜男  
【摘要】:目的: 应用人乳腺癌细胞MDA-MB-231,以趋化小室法筛选紫罗兰酮型生物碱的抗肿瘤转移活性,并对其作用机制进行探讨,以期发现新的潜在作用靶点以及抗肿瘤转移先导化合物。 方法: 1.趋化实验检测前期从转筋草中分离得到的3个紫罗兰酮型生物碱(化合物1、2和3)对人乳腺癌细胞MDA-MB-231转移活性的影响:进一步评价活性较强生物碱的体外抗肿瘤转移作用:伤口愈合实验和Transwell实验检测化合物1对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和HUVEC体外迁移的影响,并通过体外matrigel基质胶模型,观察化合物1对HUVEC小管形成的影响。 2. Western blot方法检测化合物1对肿瘤转移相关信号蛋白(Akt、PKCζ和integrinβ1)磷酸化水平的影响。 3.通过趋化实验对合成的一系列紫罗兰酮型生物碱衍生物进行抗肿瘤转移活性的评价,初步探讨紫罗兰酮型生物碱抗肿瘤转移活性的构效关系。 结果: 1.从转筋草中分离得到的3个紫罗兰酮型生物碱中,只有化合物1能明显抑制乳腺癌细胞迁移的数量,在10μM的浓度下,抑制率达到了78.6%,并且对肿瘤细胞迁移能力的抑制作用呈剂量依赖性,IC50值为1.49μM。进一步研究发现,化合物1对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和HUVEC的体外迁移具有明显的抑制作用(P0.05),并抑制HUVEC体外的管腔形成。 2.化合物1降低Akt、PKCζ和integrinβ1的磷酸化水平,且呈一定剂量依赖性。 3.紫罗兰酮型生物碱衍生物5,6,7,8,13,18,22和23能明显抑制乳腺癌细胞穿过聚碳酸酯膜的数量,在25μM的浓度下,抑制率分别达到了71.4%,58.7%,58.0%,61.5%,75.0%,74.2%,41.9%和43.2%。 结论: 1.化合物1显著抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231的趋化运动能力、伤口愈合能力和Transwell穿膜能力,显示较强的抗肿瘤转移活性;同时,化合物1抑制HUVEC的伤口愈合能力和Transwell穿膜能力,并且降低内皮细胞的小管形成能力,表明化合物1潜在的抗血管生成作用。 2.化合物1抑制Akt、PKCζ和integrinβ1的磷酸化,且呈一定剂量依赖性。表明化合物1可能通过下调Akt、PKCζ和integrinβ1的磷酸化水平来抑制肿瘤细胞的迁移。 3.通过对紫罗兰酮型生物碱构效关系的分析,我们认为紫罗兰酮型生物碱作用的位点空间可能较小,且7,8位双键是活性必需的。另外,9位苄胺基取代时,供电子基团比吸电子基团活性好。


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