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多功能磁性介孔二氧化硅纳米粒子的合成及其在药物传输中的应用

汪文媚  
【摘要】:目的:制备温度和p H双重响应的核壳结构磁性荧光介孔二氧化硅纳米粒子用于磁靶向性药物传输以及协同光动力治疗。方法:1.多功能磁性介孔二氧化硅纳米粒子的合成与表征采用溶剂热法、反相胶束法制备异硫氰酸荧光素(FITC)掺杂的实心二氧化硅包覆的Fe3O4为核心,以改良的溶胶凝胶法制备光敏剂酞菁锌(Zn Pc)掺杂的介孔二氧化硅为中间层,再以种子沉淀聚合法在介孔二氧化硅表面共聚温敏聚合物N-异丙基丙烯酰胺和p H敏感的聚合物丙烯酸为壳层制备得到多功能磁性介孔二氧化硅纳米粒子(FSMP-NPs)。采用透射电子显微镜(TEM)、X射线衍射(XRD)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、动态光散射(DLS)等手段表征纳米粒子的粒径大小、介孔有序性、结构和形态以及温敏性能等。2.FSMP-NPs的药物负载与控释研究以盐酸阿霉素(DOX)为模型药,研究该纳米粒子在p H 7.4条件下的药物负载行为以及在不同温度(25℃和37℃)和p H(p H 5.5和p H 7.4)条件下的药物释放行为。3.FSMP-NPs的光动力学评价以1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)为单线态氧传感器,将FSMP-NPs+DPBF的混合溶液分成9管,分别用680 nm LED灯照射不同时间后,用紫外可见分光光度计(UV-Vis)测定各管中DPBF在417 nm处的吸光度变化,并以同浓度的DPBF作为对照,评价FSMP-NPs的光动力学效果。4.FSMP-NPs的细胞毒性以及磁靶向性研究首先采用MTT比色法评价不同浓度FSMP-NPs对Hela细胞存活率的影响,然后评价25μg/m L FSMP-NPs、5μg/m L DOX、30μg/m L DOX-FSMP-NPs分别用680 nm LED灯照射10 min、20 min、30 min、40 min以及50 min后对细胞存活率的影响。最后将光照50 min的FSMP-NPs+Light、DOX+Light、DOX-FSMP-NPs+Light的细胞存活率与没有光照的FSMP-NPs、DOX、DOX-FSMP-NPs的细胞存活率进行比较,评价化疗协同光动力治疗的效果。将30μg/m L DOX-FSMP-NPs加到35 mm细胞培养皿中,并在皿底中央固定一个2.5 cm圆形小磁铁,分别培养10 min、4 h、8 h后,置于倒置荧光显微镜下观察在磁场和非磁场条件下纳米粒子的富集情况以及随着培养时间的延长DOX对Hela细胞的杀伤情况,以评价FSMP-NPs的磁靶向性。结果:1.多功能磁性介孔二氧化硅纳米粒子的合成与表征TEM表征结果表明黑色的Fe3O4纳米晶成功包覆进介孔二氧化硅基质中;XRD结果表明FSMP-NPs具有MCM-41的两维六方介孔相结构,且聚合物成功地包覆在介孔二氧化硅纳米粒子的表面;FTIR结果表明经过修饰的FSMP-NPs仍能保持完整的介孔骨架结构;DLS表明合成的FSMP-NPs具有温度敏感性。2.FSMP-NPs的药物负载与控释研究药物负载结果显示,FSMP-NPs对DOX具有较高的载药量(242.91±1.91)μg/mg和包封率(80.97±0.64)wt%。药物释放结果显示,FSMP-NPs具有温度和p H响应性,在温度为37℃时,p H 5.5条件下的DOX在24 h的累积释放率高达(63.76±0.50)wt%,而在p H 7.4条件下的累积释放率仅为(11.20±0.21)wt%;在温度为25℃时,p H 5.5条件下DOX在24 h的累积释放率约为(56.13±0.60)wt%,而在p H 7.4条件下的累积释放率只有(9.91±0.21)wt%。3.FSMP-NPs的光动力学评价在FSMP-NPs+DPBF的混合溶液中,随着照射时间的延长,DPBF在417 nm处的吸光度持续下降;然而在只有DPBF的溶液中,随着照射时间的延长,并没有看到明显的吸光度降低。4.FSMP-NPs的细胞毒性以及磁靶向性研究MTT结果显示,25μg/m L FSMP-NPs的平均细胞存活率为(91.78±0.72)%,对细胞毒性较低;而30μg/m L的FSMP-NPs平均细胞存活率为(80.19±8.69)%,与对照组相比,具有一定的细胞毒性(P0.01),结果具有统计学意义。光照不同时间后,随着照射时间的延长,DOX组Hela细胞的存活率基本没有变化;而FSMP-NPs、DOX-FSMP-NPs随着照射时间的延长,Hela细胞的存活率明显降低(P0.05),且DOX-FSMP-NPs对细胞的毒性高于DOX(P0.01)。化疗、光动力治疗以及化疗协同光动力治疗的比较结果显示,光照50 min的DOX+Light与没有光照的DOX即化疗比较,细胞的存活率没有明显变化,表明DOX不受光照的影响;FSMP-NPs+Light即光动力治疗与FSMP-NPs比较,Hela细胞的存活率由(91.78±0.72)%降至(66.78±6.78)%(P0.01);与FSMP-NPs+Light、DOX和DOX-FSMP-NPs比较,DOX-FSMP-NPs+Light即化疗协同光动力治疗的细胞存活率仅为(11.33±1.91)%,结果具有统计学意义(P0.01)。磁靶向性结果显示,DOX-FSMP-NPs在磁性区域与细胞共培养10 min内即可实现粒子的富集,而在非磁性区域,只有少量粒子的富集。且培养8 h时磁性区域较非磁性区域的细胞死亡较多,DOX释放多,对细胞的毒性大。结论:成功制备温度和p H双重响应的核壳结构磁性荧光介孔二氧化硅纳米粒子FSMP-NPs,该纳米粒子具有较高的载药量和包封率,药物释放也具有明显的温度和p H依赖性。在680 nm LED灯照射下,FSMP-NPs可产生单线态氧造成对肿瘤细胞的氧化损伤。FSMP-NPs磁靶向性强,可作为一个靶向药物载体,实现肿瘤化疗和光动力治疗的协同治疗效应。


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