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高尿酸血症、2型糖尿病及糖尿病微血管病变的群体遗传学研究

魏凤江  
【摘要】:目的:血尿酸(serum uric acid,SUA)水平与高血压、糖尿病、胰岛素抵抗等密切相关,但高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是否为这些疾病的独立风险因素尚不明确。在肾小管上皮存在糖与UA的逆向偶联转运子,提示血尿酸水平可能与血糖相关,但在糖尿病人群中持续的高血糖状态与血尿酸水平二者之间的关系尚有待阐明。本研究通过对血尿酸与高血压患病的前瞻性队列研究,揭示血尿酸与高血压的关系。在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群中研究血尿酸与血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,GHbA1c)的关系,并对糖-尿酸转运子基因的单核苷酸多态性位点(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)与血尿酸水平进行关联分析。糖尿病(diabetes mellitus,DM)的发病在世界范围内呈现快速增长趋势,最新的研究结果显示中国成年人的糖尿病患病率为11.6%,它的发生与发展是多种基因和环境因素共同作用的结果,揭示DM的群体遗传学背景对认识其发病机制有重要意义。在本研究中,我们对候选基因的SNPs与2型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2DM)进行关联分析,以期发现与汉族人群T2DM相关的基因。糖尿病微血管病变(microvascular complications of diabetes,MVCD)是糖尿病患者致死和致残的主要原因,主要包括糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)和糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR),DN是导致糖尿病患者慢性肾功能衰竭和终末期肾病的重要因素,DN的发生有很强的家族聚集性。DR是导致成年人失明的主要原因,但也存在DM病程较长,血糖控制较差的患者,并没有发生严重的DR,遗传因素在DR的发生发展中同样起着重要的作用。我们对候选基因的SNPs与MVCD进行关联分析,以期发现与汉族人群MVCD相关的基因。方法:对尿酸与高血压关系的研究:选取具有6年随访资料的体检队列7032人,按照尿酸的四分位数分为四组,第一组为P25(293μmol/L),第二组为P25~(293μmol/L~),第三组为P50~(346μmol/L~),第四组为≥P75(≥405μmol/L)。采用Cox回归进行尿酸对高血压致病的危险因素分析,采用Kaplan-Meier生存曲线分析尿酸不同四分位数间高血压累积患病率的变化。选取久居天津、彼此之间无血缘关系的汉族t2dm患者2250名,选取2011年体检人群4220人按照空腹血糖值分组,分为血糖异常组(6.1mmol/l)及血糖正常组(≤6.1mmol/l)。分别在t2dm人群、体检人群血糖正常组和血糖异常组中分析尿酸与血糖、ghba1c等指标的相关性。在t2dm人群中对糖-尿酸转运子基因的snp与血尿酸水平进行关联分析。候选基因与t2dm采用病例-对照的二分变量关联分析:以2250例t2dm患者为病例组,以918名血糖正常体检人群作为对照组(年龄57岁),对27个候选基因的33个snp位点进行关联分析。候选基因与mvcd的病例-对照二分变量关联分析:在2250例t2dm患者中,我们将病例分为四组,包括dn组836例、dr组504例、增殖性糖尿病视网膜病变(proliferativediabeticretinopathy,pdr)组106例和mvcd组1116例(包括dn、dr、pdr)。选取两组对照人群,首先以病程大于10年、非dn、dr糖尿病患者(266例)为对照组,其次选择所有非mvcd个体为对照组,即以t2dm人群中病程大于10年,非dn非dr患者(266例)及918名正常体检人群作为对照组,分别对27个候选基因的33个snp位点进行关联分析。结果:参加体检队列人群2006~2011年共7032人,其中,男性占75.7%,女性占24.3%。高血压发病影响因素的cox回归分析结果显示以第一组(293μmol/l)作为基线比较,其余三组(293μmol/l~,346μmol/l~,≥405μmol/l)与第一组比较均有统计学意义,or值分别为1.200(1.086~1.328),1.354(1.224~1.498)和1.526(1.373~1.695)。尿酸不同分组(四分位数)高血压累积患病率的kaplan-meier生存曲线分析结果显示,随着血尿酸水平的升高,高血压的累积患病率越高,四组之间比较差别均具有统计学意义(p均小于0.05),提示血尿酸为高血压发病的独立风险因子。T2dm患者2250人,其中男性占54.1%,女性占45.9%,t2dm患者中hua的患病率为17.25%,其中男性为14.82%,女性为20.06%。t2dm人群中血尿酸与生化指标的相关性分析结果显示,血尿酸与ghba1c和ogtt实验两小时血糖呈负相关,相关系数分别为-0.109和-0.178;在体检人群中血糖正常组(≤6.1mmol/l)血尿酸与ghba1c及空腹血糖呈正相关,而在血糖异常组(6.1mmol/l)中,尿酸与ghba1c和空腹血糖呈负相关。t2dm人群中多因素非条件logistic回归分析结果显示ghba1c与高尿酸血症为负相关(p=0.007,or=0.872,95%ci:0.790~0.963)。两个糖-尿酸转运子基因abcg2和slc2a9均显示与血尿酸水平的显著关联:slc2a9基因的rs7660895位点和rs1014290位点、abcg2基因的rs2231142位点与血尿酸水平相关。其中,rs7660895位点的aa基因型和rs1014290位点的cc基因型,以及rs2231142位点的cc基因型具有较低的尿酸水平。我们以2250例t2dm患者和918例血糖正常对照,针对t2dm进行病例-对照的候选基因关联分析,结果发现:tox基因的rs1526167位点(p=2.85×10-9,or=1.440,95%ci:1.276~1.624)、cdkn2a/b基因的rs10811661位点(p=4.09×10-7,or=1.364,95%ci:1.209~1.538)与t2dm存在显著关联。在2250例t2dm患者中,我们以dn、dr、pdr、mvcd为病例组,以病程超过10年,无dn无dr的t2dm患者(266例)作为对照,以排除t2dm对结果的影响,结果发现tox和cdkn2a/b基因多态性与dn、dr、pdr、mvcd存在关联。t2dm人群中病程大于10年,非dn非dr患者(266例)及918名正常体检人群作为对照组,结果发现tox和cdkn2a/b基因多态性与dn、dr、pdr、mvcd存在关联。另外,igf2bp2、smad3、esr1、cdkal1、slc2a9、和slc30a8的基因多态性也与mvcd患病状态存在关联(p值均小于0.05)。结论:血尿酸与高血压的发病密切相关,是高血压发病的独立风险因子。在t2dm人群和血糖升高的体检人群中,血尿酸与糖化血红蛋白呈负相关,而在血糖正常人群中,血尿酸与糖化血红蛋白呈正相关。提示在持续高血糖的环境下,机体可能通过血尿酸和糖的逆向转运来调节血尿酸的水平,以维持血糖的稳定。基因关联分析也发现了糖-尿酸转运子abcg2基因和slc2a9基因多态性与血尿酸水平存在关联。我们在中国汉族人群中发现tox基因多态性与t2dm的基因组水平显著关联(p5x10-8),并发现cdkn2a/b基因与t2dm存在关联。我们发现tox、cdkn2a/b基因多态性与mvcd患病存在关联,在排除t2dm的遗传学背景之后,tox、cdkn2a/b等基因的多态性仍与mvcd相关。


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