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DPYD基因的单核苷酸多态性在乳腺癌化疗中的临床研究

黄勇  
【摘要】:目的DPYD基因是重要的药物代谢基因,该基因存在广泛的多态性。关于DPYD基因单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)的检测及其与患者预后的研究,主要集中于胃癌和结直肠癌,对乳腺癌的研究较少,更没有针对中国乳腺癌人群的研究。本课题选取187例乳腺癌患者并对其DPYD基因进行检测,统计DPYD基因的基因型在乳腺癌中的分布,明确DPYD基因的基因型在乳腺癌人群中的频率分布。DPYD基因作为药物代谢基因,它编码的(Dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)蛋白参与嘧啶核苷酸和氟尿嘧啶类药物在体内的分解代谢过程,可能参与乳腺癌的发生、影响乳腺癌氟尿嘧啶类药物化疗毒副反应及患者预后。本研究旨在探究DPYD基因的单核苷酸多态性与乳腺癌患者预后的关系,希望研究结果能为乳腺癌的临床治疗提供理论依据。方法1.收集天津医科大学肿瘤医院187例浸润性乳腺癌标本,整理临床病例资料,并对入选患者进行随访。2.采用中山大学达安基因有限公司的DPYD基因突变检测试剂盒(PCR-测序法),检测DPYD基因五个SNP(c.74AG、c.85TC、c.1627AG、c.1896TC、c.2194GA)的基因型状态。3.统计DPYD基因五个SNP中各基因型在187例乳腺癌患者中的发生频率。4.利用SPSS 17.0统计学软件分析五个SNP与187例乳腺癌患者病理参数之间的关系。5.结合187例乳腺癌患者化疗方案的使用,探讨DPYD基因的SNP对临床预后的影响。结果1.187例乳腺癌患者DPYD基因五个SNP的基因型频率分布如下:c.74AG位点AA、AG、GG三种基因型频率分别为97.3%、0、2.7%;c.85TC位点TT、TC、CC三种基因型频率分别为85.0%、13.4%、1.6%;c.1627AG位点AA、AG、GG三种基因型频率分别为63.1%、29.9%、7.0%;c.1896TC位点TT、TC、CC三种基因型频率分别为75.4%、22.5%、2.1%;c.2194GA位点GG、GA、AA三种基因型频率分别为96.8%、3.2%、0。2.DPYD基因突变型与乳腺癌肿瘤大小呈负相关(rs=-0.172,P=0.023),与其他临床病理参数不相关(P0.05)。3.在187例乳腺癌患者中,Kaplan-Meier分析显示:DPYD的基因型与患者预后不相关(P0.05)。4.在187例乳腺癌患者中,联合氟尿嘧啶化疗方案与DPYD基因型分析显示:DPYD基因突变型患者使用氟尿嘧啶类药物化疗OS和PFS相对较短,差异有统计学意义(P0.05)。5.依据分子分型将187例乳腺癌患者分为Non-luminal和Luminal两组,联合DPYD基因型与氟尿嘧啶化疗方案分析得出:DPYD基因突变型Non-luminal型患者使用氟尿嘧啶类药物化疗OS和PFS相对较短,差异有统计学意义(P0.05)。6.联合氟尿嘧啶化疗方案与DPYD基因三个SNP位点(c.85TC、c.1627AG、c.1896TC)突变型进行分析,结果显示:c.1627AG位点突变型患者使用氟尿嘧啶类药物化疗OS相对较短,差异有统计学意义(P=0.005);c.85TC位点突变型患者使用氟尿嘧啶类药物化疗PFS相对较短,差异有统计学意义(P=0.037)。7.在Non-luminal型乳腺癌中,联合氟尿嘧啶化疗方案与DPYD基因三个SNP位点(c.85TC、c.1627AG、c.1896TC)突变型进行分析,结果显示:在Non-luminal型乳腺癌中,c.1627AG突变型患者使用氟尿嘧啶类药物化疗OS和PFS相对较短,差异有统计学意义(P0.05);c.1896TC突变型Non-luminal型患者使用氟尿嘧啶类药物化疗OS相对较短,差异有统计学意义(P=0.009)。8.在187例乳腺癌患者中,联合TE化疗方案与DPYD基因型分析显示:DPYD基因突变型患者使用TE化疗方案OS相对较长,差异有统计学意义(P=0.001)。9.联合TE化疗方案与DPYD基因三个SNP位点(c.85TC、c.1627AG、c.1896TC)突变型进行分析,结果显示:c.1627AG突变型患者使用TE化疗方案OS相对较长,差异有统计学意义(P=0.032);c.1896TC突变型患者使用TE化疗方案OS相对较长,差异有统计学意义(P=0.029)。10.在Non-luminal型乳腺癌中,联合TE化疗方案与DPYD基因的三个SNP位点(c.85TC、c.1627AG、c.1896TC)突变型进行分析,结果显示:在Non-luminal型乳腺癌中,c.1627AG突变型患者使用TE化疗方案OS相对较长,差异有统计学意义(P=0.015)。结论1.乳腺癌患者的DPYD基因中c.85TC、c.1627AG、c.1896TC三个SNP位点的突变发生率较高。2.DPYD基因突变型与乳腺癌患者肿瘤大小呈负相关(rs=-0.172,P=0.023)。3.在Non-luminal亚型中,DPYD基因为c.1627AG GA/GG基因型的患者使用氟尿嘧啶类药物化疗预后差,使用TE化疗预后较好。


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