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基于网络药理学探索酸枣仁合欢方解郁安神作用机制及其有效部位质量评价方法的研究

李俊强  
【摘要】:目的:本研究旨在利用网络药理学研究方法对酸枣仁合欢方(SHF)的抗抑郁、镇静催眠作用机制进行探讨;改进SHF有效部位—皂苷部位的提取纯化方法,并利用多种方法评价效果;建立酸枣仁合欢方(SHF)解郁安神有效部位的质量评价方法。方法:1.采用网络药理学对SHF中19个药效成分的靶点(Target)、对应信号通路(Pathway)、相应疾病(Disease)进行虚拟预测,并对其进行GO富集分析(GO Enrichment Analysis)和KEGG通路注释分析(KEGG Annotation Analysis),构建SHF“成分-靶点-通路/疾病”生物作用网络图,对其网络拓扑特性参数进行分析。2.通过对SHF和SHF皂苷部位的提取方法进行整合,并根据SHF中皂苷成分及无效成分理化性质的不同改进了AB-8大孔吸附树脂的洗脱溶剂,使原有SHF皂苷繁琐的制备方法得以简化;再以SHF皂苷部位含量、HPLC图谱检测、对慢性不可预期温和应激(CUMS)抑郁失眠模型小鼠的行为学影响及小鼠脑组织中5-HT、NE、DA等神经递质水平等4个方面对改进提取方法前、后制备的SHF皂苷部位进行科学评价。3.应用高效液相-二极管阵列检测法(HPLC-DAD)建立SHF皂苷部位的整体指纹图谱及同时测定SHF皂苷部位中5个指标成分的含量测定方法。结果:1.对SHF中19个药效成分经虚拟筛选共获得17个潜在作用靶点蛋白,53条靶点信号通路和117个相关疾病,其中涉及到25种精神类、炎症类疾病,对SHF“成分-靶点-通路/疾病”生物网络图的网络拓扑特征进行分析后发现,(-)-Syringaresnol-4-O-β-D-apiofuranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranoside等成分是SHF发挥抗抑郁、镇静催眠药效过程中的关键成分,药效成分在4味药材中均有分布,且以酸枣仁中成分居多。Glycogen synthase kinase-3 beta、cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit alpha、Mitogen-activated protein kinase 14、Insulin receptor、3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1、Cytochrome P450 2C8、72 kDa type IV collagenase等是SHF中药效成分潜在的抗抑郁、镇静催眠作用靶点。Insulin signaling pathway,MAPK signaling pathway,VEGF signaling pathway and Alzheimer's disease等被认定为SHF药效成分发挥抗抑郁、镇静催眠功效的主要潜在信号通路。2.按改进后的提取纯化方法经一次制备的SHF皂苷部位含量由38.4%提高到52.7%,色谱图中白桦脂酸、白桦脂醇含量之和由4.37%显著提高为33.65%,杂峰显著减少。不同组别CUMS抑郁失眠小鼠的行为学指标分析结果显示,与模型对照组小鼠相比,按改进制备方法后所得SHF皂苷可使小鼠的TST不动时间、FST不动时间显著降低(P0.01),小鼠阈上剂量戊巴比妥钠(40 mg?kg~(-1))所致的睡眠时间较模型组增加92.17%(P0.05),另外,白桦脂酸可明显缩短抑郁失眠模型小鼠的FST不动时间(P0.05),且可显著延长小鼠阈上剂量戊巴比妥钠所致睡眠时间(P0.01)。在CUMS小鼠海马及皮层区域5-HT、DA、NE等单胺类神经递质水平的检测实验中,按改进后方法制备的SHF皂苷可明显升高CUMS抑郁、失眠小鼠海马区域中5-HT含量及皮层区域中NE含量(P0.05);按改进方法前、后制备的SHF皂苷均可显著提升皮层区域内的5-HT水平(P0.01);白桦脂醇及白桦脂酸均可明显提高CUMS抑郁、失眠小鼠皮层区域内的5-HT水平(P0.05)。3.应用HPLC-DAD法建立了10个不同批次SHF皂苷部位的指纹图谱,相似度均在0.944以上,以芍药内脂苷成分峰作为参照峰(S)共标定了SHF皂苷部位指纹图谱中的12个共有峰,指认了其中的芍药内脂苷、(-)-丁香树脂酚-4-O-β-D-呋喃芹糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(丁香树脂酚苷)、白桦脂酸、白桦脂醇、胡萝卜苷等5个指标成分峰,其保留时间分别为12.4、20.1、49.5、51.6、54.7 min。以此为基础了建立了SHF皂苷部位5个指标成分的含量测定方法,结果表明,芍药内脂苷在0.42~4.16μg范围内线性关系良好,线性方程为Y=17537X+23.641(R~2=0.9995),平均回收率为100.65%,RSD为1.77%;丁香树脂酚苷在0.04~0.38μg范围内线性关系良好,线性方程为Y=111982X-60.634(R~2=0.9991),平均回收率为99.51%,RSD为1.43%;白桦脂酸在0.68~6.72μg范围内线性关系良好,线性方程为Y=20522X-198.52(R~2=0.9993),平均回收率为101.09%,RSD为1.51%;白桦脂醇在2.58~25.84μg范围内线性关系良好,线性方程为Y=14700X+132.05(R~2=0.9993),平均回收率为99.63%,RSD为1.49%;胡萝卜苷在1.08~10.76μg范围内线性关系良好,线性方程为Y=14700X+132.05(R~2=0.9992),平均回收率为100.23%,RSD为1.42%。结论:本研究利用网络药理学研究方法对SHF抗抑郁、镇静催眠作用机制进行了预测和探讨,从而从生物系统整体角度为SHF解郁安神的作用机制提供了科学阐释。本研究对SHF皂苷提取方法做出的改进切实可行,按改进后方法制备的SHF皂苷含量明显提高,HPLC色谱图中白桦脂酸、白桦脂醇等有效成分色谱峰含量之和明显增高;综合对CUMS抑郁失眠小鼠行为学及单胺类神经递质水平检测结果表明,按改进方法后制备的SHF皂苷依然具有抗抑郁、镇静催眠作用,且效果相对更加显著。另外,本研究建立的SHF皂苷部位10个不同批次的指纹图谱相似度良好,以此为基础建立的同时测定SHF皂苷5个指标成分含量的测定方法准确度、灵敏度、重现性俱佳,这为建立和完善SHF皂苷部位质量评价标准奠定了基础。


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