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抗高血压新化学药物SA1501的大鼠体内药代动力学研究

刘静媛  
【摘要】:目的:SA1501是抗高血压酯类前体药物,在大鼠体内迅速代谢为药理活性成分阿齐沙坦和川芎嗪。阿齐沙坦为血管紧张素(Ang)II受体拮抗剂,可抑制Ang的血管收缩作用,从而降低血压。川芎嗪具有改善血循环、扩张微血管、抑制血小板聚集等作用,临床上用于心血管疾病的治疗。SA1501为阿齐沙坦与川芎嗪通过连接基团结合而成的酯类药物,目的在于增加心血管疾病的治疗效果。本课题目的在于建立快速、有效的测定阿齐沙坦和羟基川芎嗪的LC-MS/MS方法,并应用于定量SA1501灌胃给药后大鼠血浆、组织、尿、粪及胆汁中代谢物阿齐沙坦和羟基川芎嗪,研究其大鼠体内的吸收、分布及排泄药代动力学特征,为其今后的药物开发及进一步临床研究提供重要依据。方法:建立测定生物样品中阿齐沙坦和羟基川芎嗪的LC-MS/MS方法,并进行方法学验证,包括选择性/特异性、内标与待测物的相互干扰、进样残留、线性和灵敏度、准确度和精密度、基质效应和回收率、稳定性及稀释效应等方面。其中对大鼠血浆样品定量分析方法进行了全面方法学验证,对分析大鼠组织、尿、粪及胆汁样品的定量方法进行了部分方法学验证。应用经过严格方法学验证的LC-MS/MS方法对大鼠SA1501灌胃给药后不同生物样品(血浆、组织、尿、粪及胆汁)中的代谢物阿齐沙坦和羟基川芎嗪进行定量分析,研究其药动学特征并进行统计分析。结果:本研究建立了灵敏、有效的测定不同生物样品中阿齐沙坦和羟基川芎嗪的LC-MS/MS法,阿齐沙坦和羟基川芎嗪的定量范围分别为0.01~10μM、2~2000nM。大鼠三个剂量单次SA1501灌胃给药后,不同剂量组代谢物阿齐沙坦、羟基川芎嗪的血浆浓度变化趋势一致,阿齐沙坦在0.25~0.5 h达峰,羟基川芎嗪在0.0833 h浓度最高,体内暴露量AUC0-t为阿齐沙坦的1.44~2.49%。大鼠连续7天灌胃后,代谢物阿齐沙坦及羟基川芎嗪在大鼠体内无明显蓄积趋势。与等摩尔剂量阿齐沙坦静脉注射给药相比,0.5 mg/kg SA1501灌胃给药后大鼠体内代谢物阿齐沙坦的绝对生物利用度为21.2%。与等摩尔剂量阿齐沙坦酯钾及羟基川芎嗪灌胃给药相比较,1.5 mg/kg SA1501灌胃给药后大鼠体内代谢物阿齐沙坦的相对生物利用度为83.3%,代谢物羟基川芎嗪的相对生物利用度为171%。大鼠分别灌胃1.5 mg/kg SA1501和等摩尔剂量(1.27 mg/kg)阿齐沙坦酯钾后对各组织/血浆中代谢物阿齐沙坦含量进行分析比较,结果代谢物阿齐沙坦在大鼠体内的分布范围基本一致,胃和肠中阿齐沙坦的含量在给药后0.25 h达分布峰值,肝、肌肉、子宫中含量在给药后9 h达峰值,其他组织中浓度在2 h最高。大鼠灌胃给予1.5 mg/kg SA1501后,尿、粪、胆汁中均未检测到原形药物SA1501,在体内以活性代谢物阿齐沙坦通过各排泄途径的排泄比例为:胆汁(37.9%)尿(4.04%)粪(1%)。结论:本研究建立并验证了灵敏、可靠的测定阿齐沙坦和羟基川芎嗪的LC-MS/MS方法,样品处理方法简便,可用于同时测定不同代谢物,并成功用于在大鼠体内的药代动力学研究与评价。SA1501进入大鼠体内迅速转变为代谢物阿齐沙坦和羟基川芎嗪,结果显示低、中、高剂量组给药后,代谢物阿齐沙坦、羟基川芎嗪的血浆浓度变化趋势一致;连续7天给药后,无明显蓄积作用;等摩尔SA1501和阿齐沙坦酯钾灌胃给药后,代谢物阿奇沙坦在大鼠体内的分布情况基本一致;SA1501灌胃后大鼠体内排泄研究结果提示,代谢物阿齐沙坦的尿、粪排出比例仅为给药剂量的4.04%左右(绝对生物利用度为21.2%),其在大鼠体内可能主要通过其他代谢形式消除,需进一步研究。


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