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Notch1通路在各分子亚型GBM的表达及对NF-κB(p65)调控机制的研究

海龙  
【摘要】:研究目的:胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是颅内最常见的原发性恶性肿瘤、具有广泛的异质性。Notch1信号分子参与了许多组织和细胞的生物学行为过程,包括胶质瘤发生和进展。Notch1分子也在胶质瘤干细胞中表达。多项关于Notch1在不同病理级别胶质瘤表达的研究是存在争议的。这样的结果让我们理解Notch1信号分子在胶质瘤中生物学中的作用产生偏差,也就无法针对Notch1信号分子采取合适及有效的靶向治疗方案。本研究拟探讨Notch1信号分子在不同病理级别胶质瘤,不同分子亚型GBM的表达,及其Notch1如何调控NF-κB(p65)信号分子在胶质瘤增殖凋亡中的作用。本研究将为Notch1靶向治疗提供更有效的策略。研究方法:通过MERAV和Oncomine数据库,我们对人类正常组织和各肿瘤组织中的Notch1表达进行分析,接下来进一步分析研究Murat Brain和Sun Brian数据库里GBM与对照脑组织中Notch1的表达。同时为了研究在胶质瘤的不同组织学类型、病理级别、分子分型中Notch1通路活性,我们也利用TCGA和CGGA数据库我们进行了生物信息学分析。利用免疫组化、免疫荧光、western blot实验检测人脑高级别胶质瘤手术组织标本、胶质瘤干细胞球及胶质瘤细胞系中Notch1的表达特征。利用生物信息学分析Notch1与NF-κB(p65)之间的相关性。为了研究Notch1通过NF-κB(p65)信号分子对胶质瘤的增殖和凋亡的影响,我们运用Notch1通路抑制剂和敲低Notch1的慢病毒处理胶质瘤细胞系U87、LN229和U251,Western blot方法检测Notch1、NICD、Hes1、NF-κB(p65)、Bcl-2、Pro-Caspase-3、Cleaved Caspase-3、Pro-Caspase-9、Cleaved Caspase-9、cyclin-D1和p21的表达水平变化;细胞克隆形成实验以及细胞流式分析检测Notch1对胶质瘤细胞增殖、凋亡及细胞周期的影响。免疫荧光染色观察不同组别肿瘤细胞中NF-κB(p65)的表达。免疫共沉淀实验揭示NICD和NF-κB(p65)之间的调控网络。构建颅内原位种植模型,研究抑制Notch1对肿瘤生长和动物生存的影响。研究结果:GBM与对照脑组织相比Notch1高表达,同时Notch1信号通路与NF-κB(p65)信号通路在经典亚型和前神经元亚型的胶质母细胞瘤中高表达。Notch1通路抑制剂和敲低Notch1的慢病毒,都能不同程度抑制NF-κB(p65)的表达量,减弱NICD与NF-κB(p65)的绑定,同时影响胶质瘤细胞增殖和凋亡。进而在体内抑制肿瘤细胞生长,延长裸鼠生存期。结论:Notch1信号通路在经典亚型和前神经元亚型的胶质母细胞瘤中高表达,并与经典亚型胶质母细胞瘤的预后相关。免疫荧光染色显示Notch1和CD133、Notch1和Nestin共表达于肿瘤干细胞。同时胶质母细胞瘤患者肿瘤标本中,冰冻切免疫荧光和免疫组化显示CD133、Nestin、Notch1和Jagged1阳性细胞围绕在血管周围。生物信息学分析表明Notch1与NF-κB(p65)存在密切联系。下调Notch1能够抑制NF-κB(p65)信号通路,同时在体内外影响胶质瘤细胞增殖和凋亡,因此联合Notch1和NF-κB(p65)信号通路靶向治疗策略可能会成为抗经典亚型和前神经元亚型胶质瘤治疗的新措施。


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