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2型糖尿病患者IGF1启动子区单核苷酸多态性与结直肠癌风险研究

王乐乐  
【摘要】:2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中结直肠癌发病率较高,但两者间潜在的生物学联系机制尚不清楚。胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF1)在T2DM和结直肠癌发病中均发挥了重要作用。鉴于遗传背景对两种疾病均有影响,本研究我们探讨IGF1基因启动子进化保守区(evolutional conserved region,ECR)单核苷酸多态性(SNP)与T2DM和结直肠癌风险之间的关系。目的:1.探讨IGF1启动子ECR区SNP rs35767、rs5742612、rs2288377与T2DM易感性间的关系;2.探讨T2DM患者与非T2DM患者中IGF1启动子ECR区SNP rs35767、rs5742612、rs2288377与结直肠癌风险之间的关系,以及在不同性别,解剖部位下SNPs对疾病的影响。方法:1.采用病例-对照研究,纳入T2DM患者及健康对照者共734例。收集参与者基本信息,采集空腹静脉血并检测其血糖(glucose,GLU)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、IGF1。外周血白细胞中提取基因组DNA,进行IGF1启动子ECR区3个SNP rs35767、rs5742612、rs2288377基因型测定。调整性别、年龄,采用非条件logistic回归计算OR值和95%置信区间(CI),评价3个SNPs和本地汉族人群T2DM易感性之间的关系。2.采用病例-对照研究,纳入结直肠癌合并T2DM患者、单纯结直肠癌患者,以及前一部分单纯T2DM患者和健康对照者共1468例。收集癌症患者临床资料,实验室指标及基因型检测同上,调整性别、年龄,采用非条件logistic回归计算OR值和95%置信区间(CI),在非T2DM及T2DM中分别评价3个SNPs和结直肠癌风险之间的关系。进一步在不同性别、解剖部位中,评价SNPs对疾病风险的影响。结果:1.T2DM组与健康对照组相比,IGF1 rs35767、rs5742612、rs2288377基因型在两组间分布存在差异。rs35767位点TT基因型与T2DM易感性增加有关(TT/CC:OR=1.722,P=0.025),在其显性遗传模型中,T2DM易感性增加(CT+TT/CC:OR=1.392,P=0.027);rs5742612位点CC基因型与T2DM易感性增加有关(CC/TT:OR=1.982,P=0.035);rs2288377位点AA基因型与T2DM易感性增加有关(CC/TT:OR=1.982,P=0.035)。根据性别分组,仅在男性中出现相似结果,且有差异结果的OR值大于总体人群。以常见单倍型CTT为参考,TTT与T2DM易感性增加有关(OR=1.734,P=0.006)。2.(1)单纯结直肠癌组与正常对照组比较,rs35767位点CT基因型与单纯结直肠癌风险增加有关(CT/CC:OR=1.377,P=0.041),在其显性遗传模型中,单纯结直肠癌风险增加(CT+TT/CC:OR=1.346,P=0.047)。rs5742612和rs2288377位点基因型与结直肠癌风险无显著关联。根据解剖部位分组,rs35767仅可增加结肠癌风险(CT/CC:OR=1.753,P=0.015;CT+TT/CC:OR=1.709,P=0.016),对直肠癌无显著影响。单倍型TTT与结直肠癌风险增加有关(OR=1.599,P=0.017)。(2)结直肠癌合并T2DM患者与单纯T2DM患者比较,rs35767位点在显性遗传模型中,结直肠癌风险降低将近30%(CT+TT/CC:OR=0.733,P=0.041)。与CC基因型相比,CT基因型与降低的结直肠癌风险具有边缘显著性差异(P=0.057)。rs5742612和rs2288377位点基因型与T2DM患者中结直肠癌风险无显著相关性。根据解剖部位分组,rs35767位点T等位基因型仅可降低直肠癌风险(CT+TT/CC:OR=0.623,P=0.035;CT/CC:OR=0.597,P=0.014),对结肠癌无显著影响。单倍型TCA、TTT与结直肠癌风险降低有关(TCA:OR=0.698,P=0.018;TTT:OR=0.543,P=0.011)。结论:1.IGF1启动子ECR区SNP rs35767-TT、rs5742612-CC、rs2288377-AA及其组成的单倍型TTT与本地汉族人群T2DM易感性增加有关,这可能成为该人群T2DM潜在的敏感位点。2.IGF1启动子ECR区T2DM易感性位点rs35767与由rs35767、rs5742612、rs2288377组成的单倍型TTT和单纯结直肠癌风险增加有关,但可降低T2DM患者中结直肠癌风险。因此,评价基因-表型相互作用在结直肠癌风险研究中具有重要意义。


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