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PI3K/Akt/Nrf2信号通路在兔内毒素休克诱发急性肺损伤中的作用

章静  
【摘要】:内毒素休克(endotoxin shock,ES)常引起多脏器功能不全,其中肺脏是最常累及的器官之一,可导致急性肺损伤(acute lung injury,ALI)或者急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)。内毒素休克所致ALI机制复杂且病因尚未完全明确,且目前国内外对其尚无特殊针对性的治疗手段改以善其预后及其病死率。因此,阐明内毒素休克所致肺损伤的发病机制并寻求合理、有效的治疗措施有十分重要的临床意义。磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)是一类特异性催化磷脂酰肌醇的激酶,存在于哺乳动物多种细胞内,具有脂类激酶活性和蛋白激酶活性,募集、活化下游的靶蛋白而发动信号级联反应~([1])。Akt,又称蛋白激酶B(protein kinase B,PKB),是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是PI3K信号通路的一个重要的下游靶蛋白~([2])。NF-E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应序列元件(ARE)信号通路是重要的内源性抗氧化应激通路。研究报道,PI3K/AKT、PKCα、MAPK等多个信号通路分子参与了Nrf2的活化,使其与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keap l)解离,促使其核转位,识别并结合抗氧化反应元件(ARE),从而调控其靶基因的表达~([3,4])。其中,HO-1(heme oxygenase-1)是Nrf2/ARE通路调节的一个重要蛋白。有内源性保护作用的转录因子Nrf2/HO-1通路对内毒素脏器损伤的作用已得到肯定。PI3K/Akt/Nrf2信号通路具有促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、参与细胞骨架重组等功能~([5]),为重要的促细胞存活的通路之一,而有关PI3K/Akt/Nrf2信号通路在兔内毒素休克肺损伤中的作用,目前尚无报道。目的探讨磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/核因子E2相关因子2(PI3K/Akt/Nrf2)信号通路在内毒素休克兔急性肺损伤中的作用。方法健康清洁雄性新西兰大白兔50只,体重:1.5~2.0 kg,采用随机数字表法分为5组(n=10):对照组(C组)、内毒素休克模型组(L组)、渥曼青霉素组(wortmannin,W组)、二甲基亚砜组(D组)、wortmannin+内毒素休克组(WL组)。C组和L组注射0.08ml/kg的0.9%氯化钠,W组、WL组经兔耳缘静脉注射0.6 mg/kg wortmannin(溶剂为DMSO 0.08ml/kg),D组注射DMSO0.08ml/kg。30 min后,C组、D组和W组注射等容量0.9%氯化钠,L组、WL组静脉均注射LPS(脂多糖)5mg/kg(溶于2ml的0.9%氯化钠)。注射0.9%氯化钠或LPS后6小时处死实验动物,采集4 ml动脉血样并取肺组织。进行肺组织病理学损伤评分,测定W/D、SOD活性及MDA含量,测定血清TNF-α和IL-10浓度以及检测p-Akt蛋白、HO-1蛋白、Nrf2核蛋白及总蛋白、HO-1 mRNA、Nrf2 mRNA的表达水平。结果与C组比较,L组、WL组肺损伤评分、血清的TNF-α浓度、W/D比率、IL-10及肺组织MDA含量均升高,而SOD活性降低,肺组织的p-Akt蛋白、HO-1蛋白、Nrf2核蛋白及总蛋白,HO-1 mRNA、Nrf2 mRNA表达上调(P0.05),D组、W组上述各项指标差异无统计学意义(P0.05);与L组比较,WL组肺损伤评分、血清TNF-α浓度、W/D比率、肺组织MDA含量均升高,而肺组织p-Akt蛋白表达下调,SOD活性、IL-10浓度降低,Nrf2核蛋白、HO-1蛋白、Nrf2总蛋白以及HO-1 mRNA、Nrf2 mRNA表达水平均下调(P0.05)。结论PI3K/Akt/Nrf2信号通路激活可减轻兔内毒素休克所诱发的急性肺损伤,其可能与激活PI3K/Akt/Nrf2信号通路、上调HO-1基因的转录与表达以增强机体内源性抗氧化损伤有关,PI3K/Akt/Nrf2通路可能是介导内毒素性急性肺损伤保护作用的机制之一。


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