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新型纳米药物的合成及其抗肿瘤作用研究

金妍  
【摘要】:恶性肿瘤作为严重威胁人类健康的疾病之一。在临床的治疗中有手术切除、化疗和放疗等方法,这些方法在癌症的治疗中有非常重要的作用,但它们都存在着一定的局限性。目前尚无有效的方法实现对恶性肿瘤的根治。随着研究的深入,研究者发现实体瘤的内部存在乏氧区,而乏氧是肿瘤对放、化疗产生耐受的根本原因之一。此外,免疫治疗依赖机体自身的免疫反应实现对肿瘤的杀伤,因此对原位和转移瘤均有杀伤作用。尤其是近些年来纳米技术的出现为肿瘤的治疗提供了更多的策略。由于纳米级药物自身结构的特点,在化疗和免疫治疗中与传统药物相比更加具有生物学效果。可实现传统的给药方式不能达到的稳定、微量、高效、靶向定位等目标。基于此,本论文主要论述了针对恶性肿瘤难以根治的难题,设计了针对乏氧肿瘤饥饿治疗与还原性药物的共载体系以及具有抑制肿瘤生长的免疫治疗体系。在化疗方面,我们设计了以葡萄糖氧化酶(GOx)和乏氧激活前药(TPZ)为基础的纳米体系。首先将TPZ负载到介孔二氧化硅(MSN)中,之后在MSN的表面包覆一层Fe~(3+)与羧苄西林形成的carMOF。外层的carMOF可以有效的保护内部的TPZ,避免了TPZ的提前释放。最后再吸附GOx形成最终的材料MSN-TPZ@carMOF-GOx。MSN-TPZ@carMOF-GOx可以消耗葡萄糖和加重肿瘤微环境的乏氧程度增强TPZ的化疗活性达到饥饿治疗和化疗的联合治疗。体内外的一系列的实验结果证明,该体系的成功构建和对肿瘤的治疗效果显著。在免疫治疗方面,我们设计了一种以上转换发光材料(UCNPs)和鸡卵清白蛋白(OVA)为基础的可示踪的纳米肿瘤疫苗。根据以前文献中的方法分别合成UCNPs和OVA修饰的纳米金簇(Au-OVA),之后通过阿仑膦酸钠(ALN)与对苯二甲醛(TPDA)把UCNPs和Au-OVA连接起来。TPDA和OVA之间的亚胺键使得该纳米体系具有酸响应能力,在酸性条件下释放出OVA,OVA可以调动机体免疫系统来杀灭肿瘤细胞。一系列的实验证明,该体系对黑色素瘤的治疗取得了良好的效果。


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