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高效液相色谱法拆分药物对映体及其机理探讨

张哲峰  
【摘要】:手性固定相(CSP)法和手性流动相添加剂(CMPA)法是目前拆分药物对映体最为常用的两种直接拆分法。本文探讨了CMPA法和蛋白质及纤维素衍生物等几种类型CSP的拆分机制和特点,并成功拆分了甲磺酸帕珠沙星、盐酸西替利嗪等八种药物对映体。全文共分为以下5部分。 第1章是综述部分,对药物对映体间的药代动力学、临床药效学间的关系和药物对映体HPLC拆分研究新进展进行了综述,并展望了手性色谱学的发展前景。 第2章是HPLC—CMPA法用于对映体拆分的研究。经考察流动相pH值、有机改性剂、手性配合剂、反相固定相对手性拆分的影响,求证色谱系统诸因素、分子结构特点与拆分效果间的关系,探讨了两种CMPA法的拆分机制。分别以两种分离机制在ODS柱上建立了二类新药帕珠沙星和酮洛芬的对映体拆分方法。该方法简便易行,对映体分离良好,克服了该类方法灵敏度及重现性不如CSP法的不足。 第3章是蛋白质CSP用于药物对映体拆分的研究。分别考察了α_1-酸性糖蛋白、卵粘蛋白和胃蛋白酶作CSP的手性拆分特点及其影响因素,指出卵粘蛋白柱对于酸性或碱性化合物对映体有较好的拆分能力;胃蛋白酶柱因具有较低的等电点,特别适合于碱性化合物的拆分;α_1-酸性糖蛋白柱可用于多种药物特别是阳离子化合物对映体的拆分;静电作用是影响保留的因素之一,可通过调节流动相pH值优化对映体分离。在α_1-酸性糖蛋白及卵粘蛋白上分别成功拆分盐酸西替利嗪对映体;在卵粘蛋白柱上成功拆分了氨氯地平对映体。 第4章是纤维素衍生物CSP用于药物对映体拆分的研究。在分析纤维素衍生物 结构特点的基础上,考察了手性拆分的各种影响因素。在键合型纤维素一三(3,5 二甲基苯基氨基甲酸酷)手性柱上,同时拆分制备一类新药TEDZO01两对对映体。 每次进样单一对映体制备量达mg级,光学纯度98%以上,为对映体药学筛选奠定了 物质基础;同一手性柱和OA一3300柱上分别成功拆分盐酸坦洛新和那格列奈对映体。 第5章是注射用头抱呱酮钠舒巴坦钠的HPLC分析及其质量研究。建立了头抱呱 酮钠舒巴坦钠和头抱呱酮S异构体、T一1551B及其它相关物质的分离方法并证实溶 媒结晶产品的质量优于冷冻干燥工艺产品.


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