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氢溴酸右美沙芬凝胶骨架缓释片的研制

罗兆亮  
【摘要】: 氢溴酸右美沙芬是一种安全有效的中枢镇咳药物,在临床上主要用来治疗各种类型的咳嗽。该药物口服后吸收迅速,半衰期比较短,其普通片每日需口服3~4次,血药浓度波动范围较大,易引起口干、便秘、恶心等不良反应,因此有必要制成缓释制剂,以减少给药次数和保持平稳的血药浓度。本文采用HPMC作为基本骨架材料,结合其他辅料,制备了能提高患者顺应性的氢溴酸右美沙芬缓释片。 本文建立了紫外分光光度法,用于氢溴酸右美沙芬缓释片的释放度的测定;建立了高效液相色谱法,用于测定其含量及检测体内血药浓度。以上方法准确可靠,方便快捷,很好地满足了本研究中的各项分析要求。 在处方研究中,以缓释片在2 h、4 h和8 h药物的释放度为判定标准,考察了处方因素和工艺因素对释放度的影响;在此基础上应用星点设计-效应面优化法优化处方,筛选出最优处方,制成了日服2次的缓释片剂。 在氢溴酸右美沙芬缓释片的初步稳定性试验中,其对光、热、水分和空气稳定,含量、释放度均无明显变化。加速试验和长期试验结果预测其有效期为二年。 考察了氢溴酸右美沙芬缓释片的释药机理,采用零级模型、一级模型、Higuchi模型和Ritger-Peppas模型等方程对制剂的体外释放进行了模型拟合。结果表明,释放曲线符合Higuchi方程,r = 0.9963;同时也符合Ritger-Peppas方程,r = 0.9965,n = 0.4825,介于0.45-0.89之间,最终判断缓释片的释药机理为非纯Fick's扩散机制,即为药物扩散和骨架溶蚀协同作用的结果,其中扩散机制起主要作用。 本文建立了以左氧氟沙星为内标,测定人体内氧去甲右美沙芬血药浓度的高效液相色谱-荧光检测法。氧去甲右美沙芬在10.1~2508.4 ng·mL-1范围内线性关系良好,相关系数r = 0.9947,该方法提取回收率符合测定要求,基本满足人体内血药浓度测定要求。 以氢溴酸右美沙芬普通片剂为参比制剂,对自制的氢溴酸右美沙芬缓释片进行了单剂量口服给药人体内药动学研究。氢溴酸右美沙芬普通片和缓释片的AUC0-∞分别为2472.12±281.42和2732.54±313.76 ng·h/mL; Tmax分别为1.75±0.71和3.63±0.52 h;Cmax分别为628.76±64.69和454.02±23.85 ng/mL;t1/2分别为2.71±0.90和2.56±0.6 h;相对生物利用度为110.72±7.51%。缓释片与普通片剂相比Cmax降低,Tmax延长,MRT延长,表明其具有良好的缓释效果。


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