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牛磺酸对2型糖尿病小鼠肝损伤的影响

许荣波  
【摘要】:目的通过观察牛磺酸(Taurine)对2型糖尿病小鼠肝损伤和线粒体融合蛋白2(Mitofusin2,Mfn2)、动力相关蛋白1(Dynamic related protein-1,Drp-1)、分裂蛋白1(Fission protein1,Fis-1)、糖基化终末产物(Advanced glycation endproducts,AGEs)和糖基化终末产物受体(The receptor for advanced glycation endproducts,RAGE)表达的影响,探讨线粒体的分裂/融合对2型糖尿病小鼠肝损伤的影响,为临床防治2型糖尿病和其并发症提供实验依据。 方法随机选取12只年龄、性别相匹配的13周龄雌性db/db小鼠分为Taurine处理组和溶剂处理(VEH)组,选取6只表型正常的db/m小鼠(lepr-/m)作为对照组。Taurine处理组给小鼠腹腔注射Taurine200mg/kg/day,溶剂处理组和对照组给予生理盐水,连续20天监测小鼠体重、血糖变化。测量血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)数值,血浆糖基化终末产物(AGEs)水平;检测肝组织丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)的含量,超氧化物歧化酶(SOD)、黄嘌呤氧化酶(XOD)的活力,肝组织TG和TC含量;光镜观察肝脏组织形态改变;采用油红O染色观察肝脏组织脂质沉积情况;应用TUNEL法检测肝组织细胞凋亡情况;采用免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)观察肝组织Mfn2、Drp1、Fis1、AGEs和RAGE蛋白的表达,应用real time-PCR方法检测肝组织Mfn2和Fis1mRNA的表达。 结果1各组动物体重及血糖、血脂和肝功能的变化与对照组相比,模型组动物体重、空腹血糖明显增加,血清ALT、AST、TC、TG、血浆AGEs及肝脏TC、TG明显增高(P0.05);与模型组相比,给药组动物血清ALT、AST、血浆AGEs和肝脏TC、TG明显降低(P0.05),而血清TG、TC虽有些变化,但没有统计学意义(P0.05)。2肝组织形态学改变光镜下可见模型组肝细胞水肿,胞质疏松淡染和气球样变,细胞排列紊乱拥挤,肝窦受压变窄,肝细胞内可见较多脂滴,间质少许炎细胞浸润。油红O染色可见大量红染小脂滴。与模型组相比,给药组光镜下肝细胞水肿减轻,炎细胞浸润减少,偶见脂肪变性;油红O染色显示肝细胞偶见脂滴。3肝组织细胞凋亡TUNEL染色结果显示模型组肝组织细胞凋亡较多,可见细胞核呈棕黄色;给药组细胞凋亡明显减轻。4氧化应激相关因子水平检测与对照组相比,模型组MDA、ROS含量显著增多,XOD活性升高,SOD活性降低显著(P0.05);与模型组相比,给药组MDA、ROS含量减少,XOD活性降低、SOD活性增高(P0.05)。5肝脏组织Mfn2、Drp1、Fis1、AGEs和RAGE蛋白表达免疫组织细胞化学显示,与对照组相比,模型组Mfn2蛋白表达降低, Drp1、Fis1、AGEs和RAGE蛋白表达明显增加(P0.05);与模型组相比,给药组肝组织内Mfn2蛋白表达增加,Drp1、Fis1、AGEs和RAGE蛋白表达减少(P0.05)。6Mfn2、Fis1的检测采用real-time PCR检测Mfn2、Fis1mRNA的表达情况,结果显示,模型组与对照组相比,Mfn2表达减少,Fis1表达明显增多(P0.05);给药组与模型组相比,Mfn2表达增多,Fis1表达减少(P0.05)。 结论1牛磺酸对2型糖尿病小鼠肝脏的保护作用与其抑制氧化应激反应、减轻AGEs-RAGE的相互作用、改善线粒体融合/分裂过程有关。22型糖尿病小鼠肝脏线粒体分裂基因Drp-1和Fis1表达上调,融合基因Mfn2表达下调,提示线粒体分裂、融合过程失衡可能参与2型糖尿病小鼠肝损伤的发生。3线粒体分裂过程增强与氧化应激反应互相促进参与2型糖尿病小鼠肝损伤的发生。图21幅;表17个;参100篇。


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