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铅暴露对肥胖小鼠血脑脊液屏障调控Th17细胞功能的影响

李欣颖  
【摘要】:目的本研究应用小鼠模型,初步阐明铅染毒对肥胖小鼠神经炎症损伤的加剧作用和Th17细胞的影响,继而筛查脉络丛上皮细胞中调控Th17细胞进入中枢神经系统中的调控因子,为铅染毒致中枢神经系统损伤的机制研究提供依据。方法1 SPF级健康成年雄性C57BL/6小鼠60只,随机分为普通饲料组和高脂饲料组,当高脂饲料组小鼠平均体重大于普通饲料组小鼠平均体重的20%,即肥胖模型造模成功;再将普通饲料组普通饲料组小鼠分为对照组和铅染毒组,高脂饲料组随机分为肥胖组和肥胖+铅染毒组。对照组和肥胖组给予正常饮水;铅染毒组和肥胖+铅染毒组给予质量浓度为250 mg.L~(-1)的醋酸铅饮用水,染毒周期为12周;2应用Morris水迷宫、新物体识别、旷场实验来检测小鼠的神经行为学功能变化;3利用比色法检测小鼠血清中的甘油三酯(TG)、总胆固醇(T-CHO)的含量;4应用免疫印迹法检测小鼠海马和下丘脑中IL-1β、Iba1、TNF-a、IL-6、TGF-β、IL-17A、IL-22,以及小鼠脉络丛中CCL21的蛋白表达量;5应用流式细胞术检测血液和脑组织中Th17细胞比例变化;6应用CCK-8试剂盒检测醋酸铅、棕榈酸单独和联合染毒对Z310细胞生长的影响;7采用抗体芯片筛选Z310细胞关键趋化因子;8应用体外血脑脊液屏障模型验证关键趋化因子的调控作用。结果1铅染毒对肥胖小鼠神经行为功能的影响:水迷宫结果显示肥胖+铅染毒组逃避潜伏期高于单独肥胖组和铅染毒组,差异有统计学意义;旷场实验和新物体识别实验结果中,肥胖+铅染毒组小鼠站立次数、新物体识别指数降低显著,低于铅或肥胖单独暴露组(P0.05);2铅染毒对肥胖小鼠海马和下丘脑中炎症因子的影响:肥胖组、铅染毒组小鼠海马中IL-1β的表达量分别是对照组的1.67、1.69倍,肥胖+铅染毒组高于单独肥胖组和铅染毒组(P0.05);肥胖+铅染毒组小鼠海马组织中Iba1蛋白表达量显著高于肥胖组和铅染毒组;与对照组比较,肥胖组和铅染毒组小鼠下丘脑中IL-6、TGF-β、IL-1β、TNF-a蛋白表达量均增加,肥胖+铅染毒组小鼠下丘脑中IL-1β、IL-6、TGF-β蛋白表达量均高于肥胖组和铅染毒组,差异有统计学意义;肥胖+铅染毒组小鼠下丘脑中TNF-a蛋白表达量高于肥胖组(P0.05)。3铅染毒对肥胖小鼠脑组织Th17细胞及释放因子的影响:肥胖组、铅染毒组小鼠脑组织中Th17/CD4~+T细胞的百分比分别为[(1.52±0.26)%]、[(2.05±0.52)%],高于对照组的[(0.48±0.18)%],同时,肥胖+铅染毒组小鼠脑组织中Th17比例为[(3.82±0.70)%],高于肥胖或铅单独暴露组;与对照组比较,肥胖和铅染毒组小鼠海马和下丘脑中IL-17A、IL-22蛋白表达量均增加,肥胖+铅染毒组小鼠IL-17A蛋白表达量均高于肥胖组和铅染毒组(P0.05)。外周血中肥胖+铅染毒组血液中Th17/CD4~+的百分率均高于肥胖组和铅染毒组(P0.05)。4醋酸铅、棕榈酸单独或联合染毒后对Z310细胞中趋化因子的筛选:醋酸铅和棕榈酸联合染毒后,趋化T淋巴细胞的趋化因子CCL21、CCL28、CCL27、CXCL16、IL-16、CCL8、CCL3/4、CXCL13、CCL6均显著高于醋酸铅、棕榈酸单独染毒组,其中以CCL21增加最为显著,分别是醋酸铅组和棕榈酸组的2.05和2.53倍。5铅染毒对肥胖小鼠脉络丛中趋化因子CCL21蛋白表达量的影响:与肥胖组和铅染毒组比较,肥胖+铅染毒组小鼠脉络丛中CCL21的表达量升高,分别是肥胖组和铅染毒组的2.55、1.37倍(P0.05)。6 CCL21对体外血脑脊液屏障转运Th17细胞的影响:CCL21降低后,铅和棕榈酸染毒组Th17细胞数目显著降低,差异有统计学意义(P0.05)。结论铅染毒可加剧肥胖小鼠神经炎症的损伤,表现为Th17细胞及释放的炎症因子IL-17A增加;这与趋化因子CCL21在血脑脊液屏障调控Th17细胞进入中枢神经系统有关。图15幅;表9个;参137篇。


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