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左旋西替利嗪的合成研究

修勇  
【摘要】: 左旋西替利嗪是第三代组胺H1受体拮抗剂,是治疗过敏性疾病的首选药物,克服了第一代抗组胺药的作用时效短和中枢神经抑制等副作用,并且没有第二代抗组胺药的心血管系统不良反应及其它副作用。因此对其合成路线进行研究,找到一条低成本的合成路线,将减轻患者的医药负担,有利于医药产业的良性发展。论文通过三条路线,经化学拆分法或手性诱导合成法,对左旋西替利嗪及其中间体的合成进行了研究。 路线一:以4-氯二苯甲酮为原料,合成关键中间体4-氯二苯甲胺,并对其进行化学拆分,得到(R)-4-氯二苯甲胺,通过与N,N-双(2-氯乙基)对甲苯磺酰胺环合,脱除对甲苯磺酰基,与2-氯乙醇缩合,与氯乙酸钠缩合,再经盐酸酸化成盐得到左旋西替利嗪二盐酸盐,并对其各步反应的条件进行了优化。在甲酸存在下用甲酰胺与4-氯二苯甲酮反应,所得N-(4-氯二苯甲基)甲酰胺颜色较浅,无需脱色和分离,直接在酸性条件下水解掉甲酰基,再经氢氧化钠中和,得到4-氯二苯甲胺,此方法简化了操作,且收率由文献报道的70.6%提高到90.1%。合成(R)-1-(4-氯苯基)苯甲基-4-(4-甲基苯基)磺酰基哌嗪时采用廉价易得的无机碱氢氧化钠代替有机碱,收率由75.6%提高到87.3%。(R)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基乙醇与氯乙酸钠的缩合反应,用氢氧化钾做缚酸剂代替价高且危险的叔丁醇钾,总收率从8.05%提高到10.3%。最终产物及关键中间体的结构均通过红外光谱、核磁共振等分析方法进行了结构确认。 路线二:以4-氯二苯甲酮为原料,通过还原,溴代,再与哌嗪缩合得到关键中间体4-氯二苯甲基哌嗪,并尝试对其及其衍生物进行拆分,虽未得到好的结果,但对以后拆分结构相似的化合物,具有很好的借鉴意义。 路线三:用前手性的4-氯二苯甲酮与(S)-α-苯乙胺反应生成亚胺,经硼氢化钠还原,再经氢气脱除苄基,即可得到(R)-4-氯二苯甲胺,通过此路线的有意尝试,对手性胺类化合物的合成具有新的启示。


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