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SM22α抑制Ras激活的机制及黄芩苷的靶向干预

尹亚娟  
【摘要】:目的:血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的表型转化是高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄等血管重塑性疾病发生、发展的关键因素。血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)是VSMC的强效促丝裂原和趋化剂。黄芩苷(baicalin)是一种从中草药中提取的草本衍生的黄酮类化合物。已有研究发现,黄芩苷具有抑制VSMC增殖的作用。平滑肌22alpha (smooth muscle22alpha, SM22α)是收缩型VSMC的分化标志基因,具有抗增殖功能。Ras蛋白是原癌基因ras表达的一种小G蛋白,参与细胞生长、分化、细胞骨架、蛋白质分泌和运输等过程的调节。我们前期发现,黄芩苷抑制PDGF-BB诱导的VSMC增殖,本研究进一步探讨其作用机制。 方法与结果: 1黄芩苷抑制PDGF-BB诱导的VSMC表型转化 PDGF-BB(20ng/ml)刺激VSMC24h后,Western blot结果显示,PDGF-BB明显促进VSMC增殖标志物PCNA的表达,抑制VSMC分化标志物SM22α、caldesmon、calponin、SM α-actin的表达。 用黄芩苷预处理VSMC24h后,再用PDGF-BB刺激VSMC24h,Western blot结果显示,黄芩苷抑制PDGF-BB诱导的PCNA上调和分化基因SM22α、caldesmon、calponin、SM α-action下调。结果提示,黄芩苷抑制PDGF-BB诱导的VSMC表型转化。 2SM22α通过与Ras相互作用抑制PDGF-BB诱导的SOS1-Ras信号复合物形成 SOS1与Ras的相互作用是Ras活化的重要步骤。用PDGF-BB刺激平滑肌细胞2min后,进行免疫沉淀分析。结果发现PDGF-BB促使SOS1与Ras的相互作用,而过表达SM22α则竞争抑制SOS1与Ras的结合。结果提示,SM22α可能通过与Ras结合而阻止SOS1-Ras信号复合物的形成,进而抑制Ras活化。 3SM22α磷酸化突变体促进SOS1和Ras的相互作用 免疫沉淀分析结果显示,过表达SM22α非磷酸化突变体S181A抑制Ras与SOS1的结合,与野生型SM22α作用一致;而过表达SM22α强制磷酸化的S181D突变体,则促进Ras-SOS1复合物结合。这些结果佐证了上述发现。 4黄芩苷抑制球囊损伤诱导的ICAM-1和VCAM-1表达和内膜增生 免疫组织化学染色结果显示,球囊损伤14d后,与损伤组相比较,黄芩苷显著抑制球囊损伤诱导的ICAM-1和VCAM-1表达。 结论: 1黄芩苷抑制PDGF-BB诱导的VSMC由分化型向合成型转化。 2过表达SM22α抑制PDGF-BB诱导的Ras-SOS1信号复合物的形成。 3SM22α磷酸化突变体促进SOS1-Ras信号复合物的形成。 4黄芩苷抑制球囊损伤诱导的ICAM-1和VCAM-1的表达和内膜增生。


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