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CB1和FABP4在乙肝纤维化、肝硬化和肝细胞肝癌的表达及意义

万世卿  
【摘要】:目的:我国乙型肝炎表面抗原的携带者有9000万人,占总人口的7.18%。由乙肝发展至肝纤维化、肝硬化和肝细胞肝癌是威胁我国人民健康的一个重要原因。肝纤维化其形态学特征是细胞外基质的过度沉积。活化的肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)和肌纤维母细胞产生过多的细胞外基质是肝纤维化形成的中心环节。大麻素(cannabinoid)是体内分布广泛的脂溶性信号分子,其作用由特异性大麻素受体l(cannabinoidreceptor1,CB1)和大麻素受体2(cannabinoid receptor2,CB2)介导,CB1和CB2在啮齿类动物和人类肝组织均有表达。病理状态下如CCL4或胆汁淤积肝硬化肝组织CB1表达上调。两者在肝脏病中的表达特性和在肝纤维化中的作用是目前研究的热点。已知CB1在脂肪肝和非酒精性肝硬化中表达上调,促进纤维化的发生和发展。但乙型肝炎导致的纤维化肝组织中CB1的表达特性及与疾病的发生发展之间的关系罕见报道。 脂肪型脂肪酸结合蛋白(Adipocyte FABP,A-FABP或FABP4)是目前已发现的9种类型脂肪酸结合蛋白之一。FABP4主要存在于脂肪细胞及巨噬细胞,在调节脂质代谢、联系代谢性和炎症性反应中起重要作用。已知肝细胞表达肝性FABP。FABP4在乙型肝炎引起的肝硬化等肝疾病中的表达及意义也尚未见报道。 本研究分为2部分:1选择各期乙肝肝纤维化肝穿标本80例,免疫组织化学方法检测α-SMA、CB1、CB2和CD68在纤维化肝组织中的表达变化,定量分析HSC中CB1的表达以及与CB2的关系,旨在为乙型肝炎肝纤维化的治疗提供实验依据。2选择乙肝纤维化、肝硬化和肝细胞肝癌肝穿或手术切除标本80例,免疫组织化学方法检测FABP4、CB1和CD68在肝组织中的表达变化,定量分析FABP4的表达以及与CB1的关系。 方法: 1各期乙肝肝纤维化肝穿标本的α-SMA、CB1、CB2、CD68的表达和细胞计数 选取慢性乙型肝炎肝纤维化肝穿标本共80例,S1到S4期各20例。免疫组织化学法检测纤维化肝组织中平滑肌α-肌动蛋白(α-SMA)、CD68、大麻素受体1和大麻素受体2(CB1、CB2)的表达,并对肝小叶内各个指标阳性细胞进行计数。免疫荧光双标法检测CB1和α-SMA、CB68和α-SMA的共表达。 2乙型肝炎引起的肝纤维化、肝硬化、肝细胞肝癌标本的FABP4、CB1、CD68的分布、定位和定量分析 选取慢性乙型肝炎导致肝纤维化早、晚期、肝硬化期、肝细胞肝癌的肝穿或手术切除标本共80例,肝纤维化早期和晚期各20例为肝穿标本,肝硬化期、肝细胞肝癌各20例为手术切除标本。免疫组织化学法检测肝组织中脂肪型脂肪酸结合蛋白(FABP4)、CB1、CD68的表达,并对各个指标的表达进行定量分析。 结果: 1各期乙肝肝纤维化组织的α-SMA、CB1、CB2和CD68表达和定量分析 1.1α-SMA的表达及定量分析:S1期汇管区小血管平滑肌表达,肝小叶内可见单个散在细胞阳性表达。S2期除汇管区外,肝窦内可见阳性细胞。S3期在血管平滑肌、肝窦、纤维间隔、坏死灶及小血管新生处可见阳性细胞。S4期表达形式与S3期相同。肝小叶内阳性细胞计数显示:S1期:13.84±5.88,S2期:21.16±11.64,S3期:26.08±11.29,S4期:39.12±17.76。与S1期比较,S2、S3、S4期阳性细胞数明显增加(P0.05),但S2、S3期比较差异无统计学意义。 1.2CB1的表达及定量分析:肝窦内、纤维间隔、汇管区内及小叶内新生毛细血管和炎症坏死灶内可见阳性细胞,炎症坏死灶旁及汇管区旁肝细胞浆亦有表达。肝小叶内阳性细胞计数显示:S1期:18.00,18.00,S2期:25.00,27.00,S3期:30.00,27.00,S4期:41.00,31.25。S2、S3、S4期的阳性细胞数均明显高于S1期(P0.05)。但S3与S4期阳性细胞数无统计学意义。 1.3CB2的表达及定量分析:CB2阳性细胞主要表达于肝窦、纤维间隔、汇管区及炎症坏死灶,各期表达形式相似。但随纤维化分期的增高阳性细胞逐渐增多。肝小叶内阳性细胞计数显示:S1期:18.00,9.00,S2期:30.00,15.00,S3期:34.50,36.50,S4期:44.00,19.25。与S1期比较,S3、S4期阳性细胞数明显增多(P0.05),S3期与S4期差异无统计学意义。 1.4CD68的阳性表达及定量分析:S1、S2期阳性细胞位于肝窦和汇管区,S3期阳性细胞增多,分布于肝窦、汇管区、坏死灶区等。S4期表达形式与S3期基本相同。肝小叶内阳性细胞计数显示:S1期:13.00,13.25,S2期:14.50,21.00,S3期:35.50,18.50,S4期:30.00,15.50。S1期与S3、S4期比较差异有统计学意义(P0.05)。S1期与S2期之间差异无统计学意义。S3期与S4期差异无统计学意义。 1.5α-SMA与CB1相关性分析:CB1和α-SMA都随乙肝纤维化程度增加而增加,相关分析两者的表达呈正相关(r=0.880,P0.05)。 1.6免疫荧光双标 CB1和α-SMA免疫荧光双标:肝小叶内所有α-SMA阳性细胞均表达CB1,但CB1阳性细胞更多。 CD68和α-SMA的免疫荧光双标:二者在肝小叶内均有阳性表达,但没有共表达。 2乙型肝炎引起的肝纤维化、肝硬化和肝细胞肝癌活检标本的FABP4、CB1、CD68的表达和定量分析 2.1FABP4的表达及定量分析:正常肝脏中FABP4仅在汇管区小血管内皮有少许表达;肝纤维化主要在汇管区小动脉、肝小叶内炎症坏死再生区或小叶周边的小血管中表达;肝癌癌巢间质中少数血管内皮细胞呈阳性表达。肝小叶内及癌巢内阳性表达IOD值分别为:正常肝:938.53,1629.23纤维化早期:1484.45,4513.56,纤维化晚期:2721.36,5396.19,硬化期:11872.68,15844.55,HCC:1472.87,4788.79。与正常肝脏比较,肝纤维化和肝硬化FABP4阳性表达明显增多(P0.05),肝癌与肝纤维化早期差异无统计学意义。 2.2CB1的表达及定量分析:肝窦内、纤维间隔、汇管区内及小叶内新生毛细血管和炎症坏死灶内可见阳性细胞,炎症坏死灶旁及汇管区旁肝细胞浆亦有表达;肝癌癌巢边缘间质内少量细胞胞浆表达。肝小叶内及癌巢内阳性细胞计数分别为纤维化早期:18.00,18.25,纤维化晚期:38.00,30.00,硬化期:33.30,15.75,HCC:9.00,8.25。与纤维化早期比较其他几个病变表达差异有统计学意义(P0.05),肝纤维化晚期和肝硬化期阳性细胞数无统计学意义。 2.3CD68的阳性表达及定量分析:肝纤维化早期阳性细胞位于肝窦和汇管区,肝纤维化晚期和肝硬化期阳性细胞增多,分布于肝窦、汇管区、坏死灶区等;肝癌中主要在癌巢间间质小血管旁和癌细胞间散在表达。肝小叶内及癌巢内阳性细胞计数分别为:纤维化早期:14.00,17.00,纤维化晚期:30.00,17.75,硬化期:42.00,10.05,HCC:20.00,16.00与纤维化早期比较其他病变阳性细胞数多,差异有统计学意义(P0.05)。 结论: 1乙肝纤维化肝穿标本免疫组化检测发现,肝小叶内活化肝星状细胞(α-SMA阳性表达)和CB1阳性细胞随肝纤维化程度的增加而表达增多,免疫荧光双标证实活化肝星状细胞表达CB1,这一结果说明肝星状细胞的CB1在乙肝肝纤维化的形成和发展中起作用。 2首次报道CB2在乙肝纤维化组织中的表达增加,并随肝纤维化分期的增加而增加,其意义及与CB1消长是待进一步研究的课题。 3FABP4在乙肝纤维化、肝硬化组织中小血管和部分毛细血管内皮细胞表达,定量结果证实随肝纤维化程度增加而增加,即肝硬化期表达最多。肝细胞肝癌中FABP4在仅少量毛细血管内皮细胞表达;定量结果发现癌组织中FABP4的表达较肝纤维化晚期和肝硬化期有意义减少。说明内皮细胞在炎症反应中起着重要作用。


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