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银杏叶提取物对缺血性脑血管病介入治疗的影响以及其中糖类的优化分离和动物体内脑保护作用研究

宋立刚  
【摘要】:缺血性脑血管病(IVD)是影响人类生命健康最严重的疾病之一,在美国,2008年的数据显示,其死亡率占第四位,造成五百七十万人的死亡。其特点是有很高的致死和致残率,对患者的生活质量和社会功能有非常严重的影响。平均每45秒就有一个新发卒中病人,每三分钟就会有一位因为卒中而丧失生命。中国的数据没有和心血管分开,心脑血管病人,每12秒一个新发病人,每21秒有一位受累死亡。上述特点就很急迫地去阻止卒中的发生,去发现发明新的药物或方法去治疗卒中。 缺血性卒中占到卒中病人的87%,其结果是血管阻塞造成,有颅外大血管也有颅内各分支。脑细胞在缺血缺氧60-90秒就停止工作,三个小时就造成组织坏死,梗死形成。这就是静脉溶栓三小时时间窗的理论基础。早期的血管扩张不能带来血供的增加,那么脑灌注压继续降低,缺血损伤形成。大脑中动脉阻塞造成对侧肢体瘫痪,动物实验比较容易重复该病理生理过程,制造动物模型。 动脉硬化能逐渐使得血管腔变得狭小,阻碍血液的供应,还能在动脉硬化的局部造成血栓形成阻塞血管,或造成远端栓塞的原因。脑梗死核心缺血的区域周围称之为缺血半暗带,这部分组织还能得到少量的血供,属于能被挽救的细胞,时间窗内得到血供,就能恢复细胞功能。所以,目前肯定疗效的治疗方法就是在时间窗内打通血管,要么溶掉血栓,要么机械性地取出血栓,恢复血供。除此之物,时间窗以外,也没有肯定疗效的药物可用。介入治疗,根据具体情况,还有尝试的机会。在没有形成梗死前预防性药物,FDA建议的药物只有阿司匹林、玻立维等抗血小板聚集的药物,和他汀类降脂药物。某些中药,象银杏叶制剂,在中国已经应用了几千年,认为其有抗炎,抗氧化,促进红细胞变形等疗效,而在欧洲和美国有很久的保健食物应用史,本研究从临床和动物实验对银杏叶提取物进行了研究,并有一些有意义的发现。 第一部分银杏叶提取物对基于颈内动脉血栓密度机械性取栓病人的影响 目的:评价急性颈动脉内血栓形成病人的血栓密度和机械性取栓效果的效果关系,并按银杏叶消费分组,分析该中药提取物对该类患者的影响。 方法:回顾了2002年到2012年10年间在UCLA医学中心就诊并进行急性取栓治疗的颈动脉血栓病人67例,重新采集其治疗前的MRIFLAIR图像,通过J图像软件,重新检测颈内动脉内急性血栓的密度,分析其和机械性取栓治疗的关系,根据病人应用银杏叶制剂保健食物的情况,分析使用和未使用患者各种临床资料和治疗疗效的关系。取栓治疗的疗效通过TICI评分来判断,TICI评分为2b和3的认为是再灌注成功,TICI评分为0,1,2a的患者认为没有获得成功灌注。 结果:共有27例患者获得再灌注,占40.3%(27/67),而这部分患者显示其MRI FLAIR密度显著偏高(P=0.020)。更多的老年人成功获得了再灌注,平均年龄为74岁,和未获得再灌注的相比,差异有显著性(P=0.038)。口服银杏叶作为保健食品的患者较少获得了再灌注,和没有口服该药的患者比,差异有统计学意义,11%比35%,P=0.044。多元回归分析显示,所有相关因素中,只有血栓的密度和成功再通有关系,OR为0.05,P=0.025。 小结:MRI FLAIR显示的血栓密度对于颈内动脉急性血栓病人来讲,是成功获得再灌注的独立预示因素。临床可以作为判断治标。口服银杏叶作为保健食品的患者可能由于影响了红细胞的变形性,使血栓为非红细胞富含性血栓,不易获得再通,临床治疗时该类病人时,应考虑。 第二部分银杏叶提取物对个性化介入治疗椎基底动脉狭窄的病人影响 目的:以SAMMPRIS实验为基础,根据特定的病情和部位,选用个性化的治疗方案,来评价这种方法对椎基底动脉狭窄病人介入的治疗效果,并根据是否应用银杏叶制剂来分析不同组病人的特点。 方法:2011年11月到2012年11月一年间,122例病人入组了这个单中心的实验。个性化介入治疗是之前未曾有人提及的一个新的治疗思路,基于这个思路,所有的病人分为三个组,Appolo球扩支架组(A),单纯Gateway球囊扩张和球囊扩张(G-GA)+Appolo球扩支架组以及Gateway球囊扩张配合Wingspan自膨支架组(GW)。首要终点为技术成功率、并发症和出院前的卒中事件。临床基线资料和首要终点按应用银杏叶提取物有无分组分析。 结果:总体的技术成功率为97.5%(119/122),A组为97.6%,GW组为96.8%,而G-GA组只有90.9%,差异有显著性,p=0.045。残余狭窄率G-GA组最高,为16.35±15.52%,A组最低,为9.42±8.81%, P=0.009,差异有显著性。应用银杏叶提取物组患者超敏C反应蛋白低,NIHSS评分高,病人多在mRS评分偏高组,末次卒中事件也多是卒中,而不是TIA,这几项差异都有显著性。而对首要终点的技术成功率、残余狭窄和并发症等都无影响。对其它基线资料也无影响。 小结:个性化的介入治疗可以获得较高的技术成功率,对于椎基底动脉系统来讲,该技术是有效的尝试。进一步的随访,次要终点等治标需要进一步比较。银杏叶提取物能降低TIA的发生率,与减少红细胞血栓有关,并有抗炎作用。 第三部分响应曲面法优化提取银杏叶糖类提取物及其对缺血再灌注动物脑保护的研究 目的:研究银杏叶的提取工艺,分析反应面优化对糖类提取物的稳定性。并进一步验证其生物学活性。 方法:用响应曲面法来提取银杏叶糖类提取物,色谱分析其成份和纯度。大脑中动脉线栓法制造缺血再灌注动物模型。Wister大鼠分为5组,空手术组,缺血再灌注对照组,三组银杏叶提取物药物治疗组,分三个剂量200mg/kg/d,400mg/kg/d和600mg/kg/d,空手术组和缺血再灌注组鼻饲盐水,药物组,按不同的剂量给药,实验期限为30天。梗死面积用TTC染色,图像分析仪测量并计算梗死体积。SOD、CAT和GSH-Px活性,MDA,Caspase-3和NO水平通过商业试剂盒按说明书检测,用Western blot方法检测iNOS和COX-2蛋白,用RT-PCR方法检测iNOS和COX-2的cDNA。数据用xˉ±s表示,用SPSS统计软件进行统计,P0.05认为差异有显著性。 结果:(1)用响应曲面法,能稳定获得银杏叶糖类提取物,其峰值有两个部分,两部分都为杂多糖,第一部分含有L-鼠李糖,L-阿拉伯糖, D-甘露糖, D-葡萄糖,和D-半乳糖,摩尔比为1:1.7:2.2:1.8:7.0;第二部分含有L-鼠李糖、D-甘露糖、D-葡萄糖和D-半乳糖,摩尔比为1.8:2.1:1.4:4.3。(2)缺血再灌注动物实验显示,该提取物能降低梗死面积。和假手术组比较,缺血再灌注损伤组能显著减梗死区域脑组织SOD, CAT, GSH-Px的活性,增加MDA, Capspase-3NO在梗死区域脑组织中的水平。经治疗,银杏叶提取物组提高了SOD、CAT、GSH-Px和NO的活性或水平,降低了MDA和Caspase-3的水平。差异均有显著性,P0.001。(3)对iNOS和COX-2的cDNA检测和蛋白检测类似,缺血再灌注组能增加其含量和表达,而经药物治疗,和缺血再灌注组比较,能降低其含量和表达,差异有显著性,P 0.001。 小结:响应曲面法能提高银杏叶提取物的提取效率。经实验证明,该类富含糖类的提取物同样具有很强的生物活性,能减少缺血再灌注实验动物的梗死面积,表现出抗氧化作用。对于局造缺血的病人此类药物也不失为一个治疗的选择。 结论:综上所述,研究发现,银杏叶提取物可能通过影响红细胞变形性等途径,能减少缺血性卒中患者红色血栓的形成,减少严重血管狭窄患者的TIA发作,从而影响卒中的发生和治疗。响应曲面法可以提高银杏叶糖类提取物的提取效率,银杏叶糖类提取物具有很强的抗炎、抗氧化、抗应激作用,改善缺血部位血供。该研究为银杏叶提取物防治缺血性脑血管病提供了新的思路及实验依据。


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