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肾络安方防治早期糖尿病肾病实验及临床研究

王兴  
【摘要】:糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症,也是最严重的微血管并发症,是导致终末期肾病的第二位病因。目前现代医学对糖尿病肾病的治疗主要是对症治疗,副作用比较大,患者依从性比较差。晚期行血液透析或肾脏移植术,肾源缺乏,价格昂贵,患者难以接受。中医药在治疗糖尿病肾病方面具有一定的优势,显示出较大的潜力及广阔的应用前景。肾络安方是全国名老中医万政主任中医师临床经验方,在治疗糖尿病肾病方面取得了良好的疗效,为进一步验证该方的治疗作用,探讨其作用机制,开展此项研究。本实验采用高脂饮食加小剂量链脲佐菌素腹腔注射的方式,建立糖尿病肾病动物模型,给予肾络安方及厄贝沙坦干预治疗,观察PI3K/Akt/m TOR信号通路下足细胞Integrinβ1的表达,观察高糖条件下对足细胞增殖的影响及肾络安方的干预作用,并开展肾络安方的临床实验研究,为糖尿病肾病的中药治疗提供动物、细胞及临床实验数据。第一部分肾络安方对糖尿病肾病大鼠肾脏病理形态学的影响目的:建立糖尿病肾病动物模型,观察大鼠一般情况,肾脏病理形态,肾功能、血糖、血脂及纤维化指标的改变,以验证肾络安方对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护作用。方法:雄性SD大鼠90只,适应性饲养1周后,检测血糖及尿蛋白,均为阴性者进入实验。随机选取对照组10只,给予普通饲料喂养。其余80只大鼠为造模组,给予高脂饲料饲养。造模组大鼠饲养12周后一次性腹腔注射STZ 35mg·kg-1,对照组给予注射相应体积0.1mol·L-1枸橼酸缓冲液。72h后造模组大鼠行尾静脉采血,以三次尾静脉空腹测血糖值均≥16.7 mmol/L为糖尿病造模初步成功。造模成功的大鼠随机分为模型组19只、厄贝沙坦组19只、中药组19只和中药联合厄贝沙坦组20只。造模成功一周后开始给药。厄贝沙坦组大鼠给予厄贝沙坦15.75mg·kg-1·d-1灌胃。中药组给予10.44g·kg-1·d-1灌胃,联合组按上述中药组及厄贝沙坦组的给药方法联合应用。对照组及模型组给予等剂量生理盐水灌胃。灌胃开始之日起记为第1天。每日一次,连续灌胃16周。观察大鼠一般状况、肾脏相关指标、病理组织形态学变化、肾小球基底膜形态学变化的影响等。结果:1实验大鼠一般情况共70只大鼠进入实验结果分析,其中对照组10只,模型组14只,厄贝沙坦组15只,中药组15只,联合组16只。2各组大鼠双肾重量/体重(KI)的比较与对照组相比,模型组及各治疗组KI明显升高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组KI降低(P0.05)。各治疗组间比较,KI无统计学差异(P0.05)。3各组大鼠不同时间点空腹血糖(FBG)的比较与对照组相比,模型组及各治疗组FBG在不同时间点均明显升高(P0.05)。与模型组相比,中药组、联合组均在12w、16w FBG明显降低(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组在16w FBG明显降低(P0.05)。4各组大鼠糖化血红蛋白(Hb A1c)的比较与对照组相比,模型组及各治疗组Hb A1c明显升高(P0.05)。与模型组相比,中药组、联合组Hb A1c值明显降低(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组Hb A1c值明显降低(P0.05)。与中药组相比,联合组Hb A1c值明显降低(P0.05)。5各组大鼠稳态模式评估法测定胰岛素抵抗指数(Homa-IR)的比较16w Homa-IR水平比较:与对照组相比,模型组及各治疗组Homa-IR明显升高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组Homa-IR降低(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组Homa-IR明显降低(P0.05)。与中药组相比,联合组Homa-IR值降低,有统计学差异(P0.05)。6各组大鼠不同时间点24h尿蛋白定量情况的比较对照组24h尿蛋白定量最低,并保持稳定(P0.05)。与对照组相比,模型组及各治疗组在4w、8w、12w、16w 24h尿蛋白定量均增高,具有统计学差异(P0.05)。模型组尿蛋白定量在不同时间点逐步增高。与模型组相比,各治疗组在8w、12w、16w检测尿蛋白定量明显减低(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组在16w检测显示尿蛋白定量明显降低(P0.05)。7各组大鼠肾功能的比较UA水平比较:与对照组相比,模型组及各治疗组UA均有不同程度增高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组UA均有降低(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组UA降低更明显(P0.05)。Scr水平比较:与对照组相比,模型组及各治疗组Scr增高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组Scr降低(P0.05)。各治疗组之间Scr比较,无统计学差异(P0.05)。BUN水平比较:与对照组相比,模型组及各治疗组BUN明显升高(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组BUN降低明显(P0.05)。与中药组相比,联合组BUN明显降低,有统计学差异(P0.05)。8各组大鼠TP、ALB的比较TP比较:与对照组相比,模型组及各治疗组TP水平明显降低(P0.05)。与模型组相比,各治疗组TP水平升高(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组TP升高(P0.05)。与中药组相比,联合组TP升高明显(P0.05)。ALB比较:与对照组相比,模型组及各治疗组ALB水平明显降低(P0.05)。与模型组相比,各治疗组ALB水平升高(P0.05)。与中药组相比,联合组ALB升高明显(P0.05)。9各组大鼠血脂的比较TC比较:与对照组相比,模型组及各治疗组TC水平升高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组TC水平降低(P0.05)。各治疗组之间TC水平无统计学差异(P0.05)。TG比较:与对照组相比,模型组及各治疗组TG水平升高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组TG水平降低(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组TG明显降低,具有统计学差异(P0.05)。HDL比较:各组HDL相比,无明显统计学差异(P0.05)。VLDL比较:与对照组相比,模型组及各治疗组VLDL水平明显升高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组VLDL水平降低(P0.05)。各治疗组之间VLDL水平无统计学差异(P0.05)。10各组大鼠纤维化水平比较LN比较:与对照组相比,模型组及各治疗组LN水平升高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组LN水平降低(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组LN降低明显(P0.05)。与中药组相比,联合组LN降低,具有统计学差异(P0.05)。IV-C比较:与对照组相比,模型组及各治疗组IV-C水平升高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组IV-C水平降低(P0.05)。各治疗组之间IV-C水平无统计学差异(P0.05)。11光镜结果对照组大鼠肾小球结构完整。模型组大鼠肾小球体积肥大,肾小囊腔狭窄呈裂隙状,肾小球毛细血管基底膜增厚,系膜基质增多,系膜区增宽,肾小球上皮细胞排列紊乱,肥大,部分上皮细胞空泡样变。与模型组相比,厄贝沙坦组、中药组、联合组肾脏病变均有改善。而尤以联合组改善更明显。12电镜结果对照组大鼠肾脏组织结构正常。模型组肾小球毛细血管基底膜匀质性增厚,结构欠清晰,系膜基质增多,足突增宽或广泛融合。厄贝沙坦组、中药组、联合组肾小球毛细血管基底膜节段性增厚,足突节段性融合。而联合组的病理改善明显。第二部分肾络安方通过PI3K/Akt/m TOR通路上调糖尿病肾病大鼠Integrinβ1表达目的:建立糖尿病肾病大鼠模型,观察肾脏PI3K/Akt/m TOR信号通路相关因子的表达及足细胞Intgrinβ1的表达,以验证PI3K/Akt/m TOR信号通路是否参与糖尿病肾病足细胞损伤,以及肾络安方及厄贝沙坦对糖尿病肾病肾脏的保护作用的具体机制。方法:同上方法复制糖尿病肾病大鼠模型,采用免疫组织化学方法检测Integrinβ1、PTEN、p-Akt、p-m TOR在肾脏组织定位表达,采用Western blot方法检测Integrinβ1、PTEN、Akt、p-Akt、m TOR、p-m TOR在蛋白水平的表达,采用real-time RT PCR检测Integrinβ1、PTEN、IV-C在转录水平的变化。结果:1肾组织中Integrinβ1蛋白及m RNA表达的比较 免疫组织化学结果:与对照组相比,模型组Integrinβ1在肾小球中表达明显减少,肾小管染色减轻,而各治疗组较模型组表达增强,尤以联合组改善明显,稍强阳性表达。Western blot及Real-time RT-PCR结果:与对照组比较,模型组及各治疗组的Integrinβ1蛋白及m RNA表达水平明显减低(P0.05);与模型组相比,各治疗组Integrinβ1蛋白及m RNA表达水平明显升高(P0.05),尤以联合组表达升高更明显(P0.05)。2肾组织中PTEN蛋白及m RNA表达的比较免疫组织化学结果:PTEN在对照组大鼠细胞浆中普遍表达,在细胞核中少量表达。与对照组相比,模型组PTEN少量阳性表达。而各治疗组表达较模型组增强,尤而联合组强阳性表达。Western blot及Real-time RT-PCR结果:与对照组比较,模型组及各治疗组PTEN蛋白及m RNA表达水平明显降低(P0.05),以模型组表达最低(P0.05);与模型组相比,各治疗组PTEN蛋白及m RNA表达水平均明显增高(P0.05),尤以联合组升高更明显(P0.05)。3肾组织中Akt蛋白表达的比较Western blot结果:各组Akt蛋白表达无统计学差异(P0.05)。4肾组织中p-Akt蛋白表达的比较免疫组织化学结果:p-Akt主要表达在细胞胞浆与胞核中。以细胞胞浆及胞核中出现棕褐色颗粒为阳性信号。对照组肾小球内p-Akt表达较少,而模型组及各治疗组肾小球内p-Akt表达增强。与模型组相比,各治疗组肾小球内p-Akt表达减弱,尤以联合组p-Akt表达减弱更明显。Western blot检测结果显示:与对照组相比,模型组及各治疗组p-Akt/Akt升高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组p-Akt/Akt降低(P0.05),尤以联合组p-Akt/Akt降低更明显(P0.05)。5肾组织中m TOR蛋白表达的比较Western blot检测结果显示:各组m TOR蛋白表达无明显差异(P0.05)。6肾组织中p-m TOR蛋白表达的比较免疫组织化学结果:p-m TOR主要表达在肾小球系膜基质及肾小管-间质。对照组细胞胞浆及胞核中有少量p-m TOR蛋白表达,而模型组及各治疗组p-m TOR蛋白表达增强。与模型组相比,各治疗组p-m TOR表达减弱,尤以联合组p-m TOR表达减弱更明显。Western blot检测结果显示:与对照组相比,模型组及各治疗组p-m TOR/m TOR升高(P0.05)。与模型组相比,各治疗组p-m TOR/m TOR降低(P0.05),尤以联合组p-m TOR/m TOR降低更明显(P0.05)。7肾组织中IV-C m RNA比较Real-Time RT-PCR法检测结果显示:与对照组比较,模型组及各治疗组IV-C m RNA表达水平升高(P0.05);与模型组相比,各治疗组IV-C m RNA表达水平降低(P0.05)。与厄贝沙坦组相比,联合组IV-C m RNA降低(P0.05)。与中药组相比,联合组IV-C m RNA表达降低(P0.05)。第三部分肾络安方促进高糖环境下肾小球足细胞增殖目的:体外培养足细胞,予高糖条件造成肾小球足细胞损伤,以厄贝沙坦为对照组,观察肾络安方对高糖环境下肾小球足细胞增殖的影响方法:15只SD大鼠随机分为3组,对照组,肾络安组,厄贝沙坦组,对照组给予蒸馏水灌胃,肾络安组及厄贝沙坦组均按成人临床用量的20倍灌胃,每日1次,连续灌胃4天,取血清。采用5%中药含药血清对足细胞进行干预,用MTT法检测对照组、高糖组、厄贝沙坦组、肾络安组足细胞在不同时间点12h、24h、36h、48h的增殖情况。结果:与对照组相比,高糖组足细胞在36h OD值明显降低(P0.05),说明高糖环境下足细胞增殖受到一定抑制作用。与高糖组相比,厄贝沙坦组足细胞在36h、48h OD值明显升高(P0.05),肾络安方组在48h OD值明显升高(P0.05),说明肾络安方、厄贝沙坦对高糖环境下足细胞增殖具有一定的促进作用。而肾络安方组48h OD值与厄贝沙坦组48h OD值无明显差异,说明随着时间的延长,肾络安方与厄贝沙坦对高糖环境下足细胞增殖的促进作用无明显差异(P0.05)。第四部分肾络安方治疗肥胖型早期糖尿病肾病临床观察目的:开展肾络安方治疗肥胖型早期糖尿病肾病临床实验研究,观察治疗效果及不良反应情况,为开发中药提供临床数据。方法:选取肥胖型早期DN患者68例,随机分为治疗组34例和对照组34例。对照组在基础治疗基础上给予厄贝沙坦片150mg口服,治疗组在对照组基础上服用协定处方肾络安方400ml,分早晚2次温服,每日1剂。两组患者共治疗16周。检测各项指标,评价疗效。观察治疗前后中医证候积分、腰围、血液相关指标(SCr、BUN、TC、TG、FBG、Hb A1c、Cys C、β2-MG、Hcy),及尿液相关指标(UMCP-1/UCR、URANTES/UCR、UACR、UPCX/UCR、UNephrin/UCR)。结果:1治疗组和对照组一般资料分布均匀,无统计学差异。2两组临床疗效的比较63例病例完成实验。治疗组总有效率为90.62%;对照组总有效率为67.74%。治疗组总有效率明显高于对照组(P0.05)。3两组中医证候积分的比较两组治疗前各项症状比较无统计学差异(P0.05)。治疗组治疗后各项症状改善明显优于对照组治疗后(P0.05)。4两组腰围的比较两组腰围比较无显著性差异(P0.05)。5两组治疗前后血SCr、BUN、TC、TG、FBG、Hb A1c的比较两组指标治疗前比较无统计学差异(P0.05);治疗组治疗后各项指标均有改善(P0.05),其中SCr、TC、TG、FBG、Hb A1c较对照组治疗后明显降低(P0.05)。6两组治疗前后血Cys C、β2-MG、Hcy的比较两组Cys C、β2-MG、Hcy指标治疗前比较无统计学差异(P0.05);治疗后两组指标均有降低(P0.05),而治疗组治疗后较对照组治疗后各项指标降低更明显(P0.05)。7两组治疗前后UMCP-1/UCR、URANTES/UCR、UACR的比较治疗组治疗后UMCP-1/UCR、URANTES/UCR、UACR较本组治疗前降低(P0.05),较对照组治疗后明显降低(P0.05)。8 UMCP-1/UCR、URANTES/UCR、UACR相关性分析UMCP-1/UCR与URANTES/UCR成正相关(r=0.561P=0.000)。UACR与UMCP-1/UCR成正相关(r=0.560P=0.000)。UACR与URANTES/UCR成正相关(r=0.489P=0.000)。9两组治疗前后UPCX/UCR、UNephrin/UCR比较 对照组及治疗组治疗后UPCX/UCR、UNephrin/UCR均较本组治疗前降低(P0.05),治疗组治疗后较对照组治疗后降低更明显(P0.05)。10 UPCX/UCR、UNephrin/UCR、UACR相关性分析UPCX/UCR、UNephrin/UCR呈正相关(r=0.474P0.05)。UPCX/UCR、UACR呈正相关(r=0.447P0.05)。UNephrin/UCR、UACR呈正相关(r=0.473P0.05)。11两组安全性指标的检测安全性指标检测未发现明显异常。结论:1肾络安方能改善糖尿病肾病大鼠一般状况,减少尿蛋白排泄,改善肾脏功能,减轻肾脏病理损害,进而延缓肾小球硬化的发生、发展。2糖尿病肾病肾脏PI3K/Akt/m TOR通路被激活,IV-C胶原合成增加,细胞外基质积聚,足细胞Integrinβ1表达减弱,抑制足细胞增殖,促进肾小球硬化。而肾络安方能抑制PI3K/Akt/m TOR通路活化,抑制IV-C胶原合成,上调足细胞Integrinβ1表达,促进足细胞增殖,这可能是其发挥肾脏保护作用的机制之一。3肾络安方可显著改善肥胖型早期糖尿病肾病患者的临床症状、体征,减少UMCP-1、URANTES、UACR、UPCX、UNephrin的排泄,保护肾功能,为糖尿病肾病的防治提供了新的治疗方案。4肾络安方联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病具有较好的疗效,但由于患者例数的局限性,有待于今后的研究中继续加大样本量,从而更加有力的证明其安全性。


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