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芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的作用机理及代谢组学研究

常丽萍  
【摘要】:慢性心力衰竭作为严重威胁人类健康的慢性、难治性疾病之一,是多因素相互作用的复杂病理过程,传统中医药对其临床指导价值日益凸显。中医脉络学说指出气阳虚乏是其基本病机,阳气失于温煦,运血无力,营卫失和、气化失司,津血互换障碍,导致痰瘀阻络,津液不能回流聚于络外,而发为“气分”、“血分”、“水分”病变,据此确立“气血水同治分消”治则和“益气温阳、活血通络、利水消肿”治法,制定芪苈强心胶囊组方。本研究选用芪苈强心胶囊作为干预药物,揭示其对慢性心力衰竭大鼠心功能、RAAS系统、心肌微血管、肾脏水代谢等干预作用及其相关机制,同时采用代谢组学技术和生物信息学分析方法,揭示血浆内源性代谢物和药效作用之间的相关性研究,为复方中药现代化研究提供方法学探索,为佐证脉络学说科学价值提供研究数据支撑。第一部分芪苈强心胶囊对心梗后心力衰竭大鼠心功能及作用机制研究目的:探讨芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭大鼠心功能、心脏微血管,以及肾脏水代谢的影响。方法:采用结扎冠状动脉左前降支的方法建立急性心肌梗死(AMI)后心力衰竭大鼠模型,分别以结扎前后心电图ST段下降值评价AMI模型是否成功,4w后小动物超声仪检测左室射血分数小于45%判定心力衰竭模型成功,随机分组并灌胃4w、6w、8w三个时间点后检测心功能、NT-proBNP水平、RAAS系统的变化,干预8w后观察心肌组织超微结构、心肌纤维化情况;通过观察不同时间点血浆神经调节蛋白1(NRG1)、血管生成素样蛋白4(AngPTL4)水平,以及干预8w后心肌微血管内皮细胞超微结构、心肌组织NRG1、AngPTL4蛋白/基因表达情况,揭示通络复方芪苈强心胶囊对心脏微血管,以及对血管舒张的作用;通过检测不同时间点降钙素基因相关肽(CGRP)水平,以及8w后eNOS/鸟苷酸环化酶(sGC)/环磷酸鸟苷(cGMP)/蛋白激酶G(PKG)蛋白/基因表达情况,进一步验证芪苈强心胶囊舒张血管是否与NO介导的cGMP-蛋白激酶系统途径有关;通过检测血浆精氨酸加压素(AVP)水平,以及肾脏受体v2r及水通道蛋白(aqp2)蛋白/基因表达情况,观察芪苈强心胶囊对肾脏水代谢的影响。结果:1证实芪苈强心胶囊能够抑制慢性心力衰竭大鼠心室重构及raas系统激活,减轻心肌细胞损伤,提高心功能,延缓心衰病程,改善预后超声心动图结果显示,芪苈强心胶囊明显缩小心力衰竭大鼠心室腔,改善室壁运动协调性,增加心室收缩、舒张幅度,增加血流量,有效降低左室收缩、舒张末期直径和容积,提高左室射血分数。提示芪苈强心胶囊能够改善心力衰竭大鼠心功能,且随着时间延长,效果显著。透射电镜结果显示,芪苈强心胶囊显著减少心力衰竭大鼠心肌组织病理损伤,抑制心肌细胞肥大和炎性细胞浸润,保护心肌细胞超微结构,同时抑制胶原纤维增生,提示芪苈强心胶囊能够保护心肌细胞结构,抑制慢性心力衰竭心室重构。血浆nt-probnp水平检测结果显示,与sham组比较,model组大鼠血浆nt-probnp水平各时间点均显著增高(p0.01);与model组比较,qlqx组时间依赖性的降低血浆nt-probnp水平(p0.05,p0.01)。血浆raas系统水平检测结果显示,与sham组比较,model组大鼠血浆ri、angⅡ、ald水平各时间点均显著增高(p0.01),且随着时间的延长血浆ri、angⅡ、ald升高显著;与model组比较,qlqx组不同程度的降低血浆ri、angⅡ、ald水平(p0.05,p0.01)。2揭示芪苈强心胶囊能够保护心脏微血管,舒张血管机制可能与enos/sgc/cgmp/pkg通路有关透射电镜结果显示,model组大鼠心脏微血管内皮细胞损伤严重,基底膜和连接蛋白受损,微血管官腔狭窄或畸形。芪苈强心胶囊能够显著保护连接蛋白,改善微血管内皮细胞超微结构。血浆和心肌组织nrg1、angptl4水平检测结果显示,与sham组比较,model组大鼠血浆nrg1、angptl4水平均明显降低,心肌组织nrg1、angptl4蛋白和基因表达显著下降(p0.05,p0.01),随着时间的延长血浆nrg1、angptl4水平不断降低;与model组比较,qlqx组不同程度的升高血浆nrg1、angptl4水平,升高心肌组织nrg1、angptl4蛋白和基因水平(p0.05,p0.01),且随着时间的延长血浆nrg1、angptl4水平升高显著。降钙素基因相关肽(cgrp)水平检测结果显示,与sham组比较,model组大鼠血浆和主动脉cgrp水平均明显降低(p0.01);与model组比较,qlqx组升高血浆和主动脉cgrp水平(p0.05,p0.01)。enos/sgc/cgmp/pkg通路检测结果显示,与sham组比较,model组大鼠主动脉cgrp、enos蛋白表达,以及sgc、pkgmrna表达均明显降低(p0.01);与model组比较,qlqx组cgrp、enos蛋白水平,以及sgc、pkgmrna水平明显增加(p0.05,p0.01)。3揭示通络复方芪苈强心胶囊通过降低血浆精氨酸血管加压素(avp),及其受体v2r、aqp2水平,改善肾脏水代谢血浆avp水平及其与raas系统相关性分析结果显示,与sham组比较,model组大鼠血浆avp水平各时间点均显著增高(p0.01),且随着时间的延长血浆avp始终保持高水平;与model组比较,qlqx组不同程度的降低血浆avp水平(p0.05,p0.01)。相关性分析显示,血浆avp与angii水平呈显著正相关(p0.001)。肾脏v2r及aqp2表达水平检测结果显示,与sham组比较,model组大鼠显著上调v2r、aqp2蛋白和mrna表达(p0.01);与model组比较,qlqx组不同程度的降低v2r、aqp2蛋白和mrna水平(p0.05,p0.01)。小结:慢性心力衰竭发展过程中心脏微血管内皮细胞和心肌细胞受到损伤,raas系统激活,血管阻力增大,血流灌注量不足,心室重构,心室壁协调性较差,肾脏水代谢障碍,心功能下降,同时nt-probnp水平不断增高,预后较差。代表性通络药物芪苈强心胶囊显著保护心脏微血管内皮细胞和心肌细胞结构,改善病理损伤,抑制raas系统激活和心室重构,舒张血管,改善肾脏水液代谢,提高心功能,有效延缓心力衰竭病程,改善预后,进一步佐证脉络学说对慢性心衰防治的指导价值。第二部分心梗后心力衰竭大鼠血浆代谢组学研究及芪苈强心胶囊干预作用目的:揭示芪苈强心胶囊不同活性成分给予慢性心衰大鼠后血浆内源性代谢物的变化,同时结合生物信息学方法分析药效作用和代谢物之间的差异性,为揭示芪苈强心胶囊不同生物活性物质在慢性心力衰竭发展中的治疗作用提示数据支持。方法:利用大孔吸附树脂柱色谱分离方法,分别以不同乙醇浓度(0%、30%、50%、70%、90%)洗脱芪苈强心(qlqx),收集洗脱液得到qlqx-h、qlqx-30%、qlqx-50%、qlqx-70%、qlqx-90%药粉,分别给予ami后心衰大鼠,利用gc-ms、oxylipins、oxidativeandnitrosativestress三个代谢组平台技术分析大鼠血浆内源性代谢物特征;利用芪苈强心胶囊不同乙醇浓度提取物大鼠血浆代谢物差异性,采用主成分分析、偏最小二乘法等生物信息学方法分析上述代谢物与保护心脏微血管、血管舒张和利尿,抑制raas系统激活等作用之间的相关性。结果:1揭示慢性心力衰竭疾病潜在的生物标记物利用gc-ms、oxylipins、oxidativeandnitrosativestress三个代谢组平台分析sham组与model组大鼠血浆代谢物特征,结果显示,与sham组比较,model组具有高水平疾病标记物且差异显著(p0.05)。其中慢性心力衰竭大鼠上调的血浆代谢物溶血磷脂酸(lpac14:0、c18:1、c18:2、c18:3、c20:1、c20:3、c20:5、c22:5、c22:6)、环状溶血磷脂酸(clpac16:0,c18:0)、脂质(5,6-dihetre、12,13-dihode、12,13-dihome、9-hotre、13-kode、9-kode)、有机酸(甘油酸和丙酮酸);下调的代谢产物分别是脂质(11,12-epetre、14,15-epetre、8,9-epetre、8-iso-pga1、12s-hepe、20-hete、13,14-dihydro-pgf2a、pge2);有机酸(2-羟基丁酸,3-羟基丁酸,3-羟基异丁酸,3-羟基异戊酸,乙醇酸,甲基丙二酸,焦谷氨酸),上述代谢物可作为慢性心力衰竭潜在疾病标记物。2揭示芪苈强心胶囊干预慢性心力衰竭潜在的生物标记物结果显示:与model组比较,t3时间点qlqx治疗组大鼠血浆有机酸代谢物差异显著。干预8w后,化合物2-hydroxybutyricacid(2-羟基丁酸),methylmalonicacid(甲基丙二酸),3-hydroxybutyricacid(3-羟基丁酸)水平差异显著,提示上述有机酸代谢产物可作为芪苈强心胶囊干预慢性心力衰竭大鼠潜在的生物标记物。3揭示芪苈强心胶囊药效作用和潜在生物标记物之间的相关性三个代谢组平台共检测出67种生物标记物,与精氨酸加压素(avp)、raas系统激活呈负相关,与降钙素基因相关肽(cgrp)、血管生成素样蛋白4(angptl4)、神经源性蛋白1(nrg1)呈正相关,提示这些代谢产物与抑制raas系统激活、利尿、扩张血管、保护心肌微血管有关。揭示上述潜在的生物活性化合物与脂质、溶血磷脂酸紊乱有关,调节脂质类物质代谢紊乱可能是芪苈强心胶囊发挥延缓慢性心衰发展治疗作用的重要途径。小结:慢性心力衰竭发生发展过程中氨基酸、脂质能量等代谢紊乱,其中以脂质代谢紊乱最为严重;2-羟基丁酸、甲基丙二酸、3-羟基丁酸等有机酸可作为芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭潜在的生物标记物;芪苈强心胶囊发挥保护心肌微血管、抑制raas系统激活、利尿、舒张血管的作用与脂质、溶血磷脂酸代谢显著相关,提示抑制脂类物质紊乱可能是芪苈强心胶囊发挥延缓慢性心力衰竭发生发展的重要途径。第三部分芪苈强心胶囊对心梗后心力衰竭大鼠脂质代谢的影响及相关作用机制研究目的:揭示芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭脂质过氧化/硝化应激、脂肪酸能量代谢、胆固醇代谢,以及脂质重要转化途径的干预作用及其相关机制。方法:采用通过elisa、分子生物学方法测定血浆8-异前列腺素f2α(8-iso-pgf2α)、3-硝基酪氨酸(3-nt)水平和心肌组织中3-nt蛋白水平,揭示慢性心力衰竭大鼠心肌组织脂质氧化/硝化应激水平及芪苈强心胶囊的干预作用;采用气相色谱法检测心肌组织中脂肪酸构成,以了解心肌组织中n-3系和n-6系pufas水平及其与血浆游离脂肪酸(ffa)的相关性;围绕胆固醇、脂肪酸等脂质代谢的关键转录因子、脂肪酸能量代谢的关键激动/限制酶类,以及脂质转化lox、cox两大途径,通过检测心肌组织中蛋白/基因表达水平,揭示慢性心力衰竭大鼠上述的代谢过程及芪苈强心胶囊的干预作用机制。结果:1揭示芪苈强心胶囊能够抑制脂质过氧化/硝化应激水平与sham组比较,model组大鼠血浆8-iso-pgf2α、3-nt水平以及心肌组织3-nt蛋白表达明显升高(p0.05,p0.01);与model组比较,qlqx组显著降低血浆8-iso-pgf2α、3-nt水平以及心肌组织3-nt蛋白表达(p0.05,p0.01)。2揭示芪苈强心胶囊能够改善脂肪酸能量代谢气相色谱分析心肌组织多不饱和脂肪酸构成,血浆ffa水平检测及相关性分析结果显示,与sham组比较,model组大鼠心肌组织n-6系pufas和血浆ffa显著升高,n-3系pufas明显降低(p0.05,p0.01),且ffa与n-6系pufas呈显著正相关(p0.001),与n-3系pufas(c18:3、c22:5)呈负相关(p0.01),提示pufas和ffa水平与慢性心力衰竭发生发展密切相关,n-6系pufas水平增高,释放入血的ffa水平升高,细胞毒性增强,n-3系pufas水平下降,心肌组织不饱和脂肪酸构成紊乱。芪苈强心胶囊能够明显降低血浆ffa和心肌组织n-6系pufas水平,升高n-3系pufas水平(p0.05,p0.01),改善pufas构成和能量代谢,减少毒性脂质堆积,延缓慢性心力衰竭进程。心肌组织脂肪酸转位酶(fat/cd36)、脂肪酸β氧化过程限速酶(cpt-1)、脂肪酸合酶(fas)、多聚(adp-核糖)聚合酶-1(parp-1)蛋白和mrna水平检测结果显示,与sham组比较,model组降低fat、cpt-1蛋白和mrna表达,上调fas、parp-1蛋白和mrna表达(p0.05);与model组比较,qlqx组不同程度的升高fat、cpt-1蛋白和mrna表达,降低fas、parp-1蛋白和mrna表达(p0.05,p0.01),揭示芪苈强心胶囊通过促进脂肪酸转运和利用,抑制脂肪酸合成,从而减少脂肪酸堆积,减轻心肌能量耗损和衰竭,改善心肌能量代谢。3揭示芪苈强心胶囊通过胆固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白(scap)/胆固醇调节元件结合蛋白(srebp-1c)/乙酰辅酶a羧化酶-1(acc1)途径调节胆固醇代谢心肌组织scap/srebp-1c/acc1蛋白和mrna水平检测结果显示,与sham组比较,model组不同程度的上调scap、srebp-1c/p-srebp-1c、acc1/p-acc1蛋白和/或mrna表达(p0.01,p0.05);与model组比较,qlqx组降低scap、srebp-1c/p-srebp-1c、acc1/p-acc1蛋白和/或mrna表达(p0.05,p0.01),提示慢性心力衰竭状态下胆固醇合成过度激活,脂质合成增加,易产生心肌组织脂质堆积,引起脂毒性。芪苈强心胶囊可抑制胆固醇合成过度激活,改善脂质代谢,scap/srebp-1c/acc1途径调节胆固醇代谢可能是改善脂质代谢的重要机制之一。4证实芪苈强心胶囊通过lox和cox两种途径改善脂质代谢,发挥防治慢性心力衰竭的作用心肌组织15-脂氧化酶(15-lox)、胞质型磷脂酶a2(cpla2)、p38丝裂原激活的蛋白激酶及其磷酸化(p38mapk)、环氧化酶-2(cox-2)蛋白和mrna水平检测结果显示,与sham组比较,model组上调cpla2、p38mapk及其磷酸化、cox-2蛋白和/或mrna表达(p0.01,p0.05);与model组比较,qlqx组不同程度的降低cpla2、p38mapk及其磷酸化、cox-2蛋白和/或mrna表达(p0.01,p0.05),提示慢性心力衰竭病理状态下p38mapk及其磷酸化通路激活lox途径,促进cpla2高表达,加重脂质过氧化状态,cox-2途径被激活,促进花生四烯酸(aa)合成前列腺素,诱导炎症反应。芪苈强心胶囊能够下调15-lox、cpla2、cox-2蛋白和/或基因表达,抑制p38mapk及其磷酸化通路,提示芪苈强心胶囊可通过lox和cox两种途径改善脂质代谢。小结:慢性心力衰竭大鼠脂质过氧化及硝化应激反应增强,n-6系pufas水平增高,脂肪酸堆积,释放入血的ffa水平增高,细胞毒性增强,n-3系pufas水平下降,脂肪酸构成紊乱,胆固醇代谢、以及lox和cox脂质代谢途径过度激活,脂质合成增加引起脂质堆积。芪苈强心胶囊通过下调8-iso-pgf2α、3-nt表达,抑制体内脂质过氧化和硝化应激反应,改善pufas构成和能量代谢,促进脂肪酸的转运、摄取和利用,减少脂肪酸的合成和堆积,改善能量代谢,通过scap/srebp-1c/acc1途径调节胆固醇代谢,可通过p38mapk及其磷酸化通路抑制lox途径和cox途径激活,改善脂质代谢。结论:1以脉络学说为指导探讨慢性心力衰竭中医病机特点,指出营卫失和、气化失司导致的气阳虚乏是其基本病机,阳气失于温煦,运血无力,瘀血络阻,津血互换障碍,导致痰瘀阻滞脉络,津液不能回流聚于络外,从而发为“气分”、“血分”、“水分”病变,三者互患加重,日久结聚成形,导致络息心积。据此确立“气血水同治分消”治则,制定芪苈强心胶囊组方。2揭示慢性心力衰竭发展过程中心脏微血管内皮细胞和心肌细胞均出现损伤,RAAS系统激活,心室重构,心功能下降,肾脏水代谢障碍。芪苈强心胶囊可保护心脏微血管内皮细胞和心肌细胞超微结构,抑制RAAS系统激活和心室重构,通过eNOS/sGC/cGMP/PKG途径舒张血管,通过抑制AVP及其受体V2R、AQP2表达,改善肾脏水代谢,提高心功能,发挥“益气温阳、活血通络、利水消肿”的作用,进一步佐证了脉络学说防治慢性心力衰竭的重要价值。3采用代谢组学研究技术,利用生物信息学分析方法,揭示慢性心力衰竭发展过程中氨基酸、脂质能量等代谢紊乱,芪苈强心胶囊保护心脏微血管、抑制RAAS系统激活、利尿、舒张血管的作用与脂质、溶血磷脂酸代谢显著相关,提示芪苈强心胶囊抑制脂类物质紊乱在延缓慢性心衰进程中起到重要作用,为复方中药现代化研究提供了方法学借鉴。4揭示芪苈强心胶囊通过下调8-iso-PGF2α、3-NT表达,抑制体内脂质过氧化及硝化应激反应;通过改善心肌组织不饱和脂肪酸的构成,降低血浆FFA水平,减少脂质堆积,通过促进脂肪酸的转运、摄取和利用,从而减少心肌脂肪酸的合成和堆积,改善能量代谢;揭示芪苈强心胶囊可能通过SCAP/SREBP-1c/ACC1途径调节胆固醇代谢,可能通过LOX和COX途径改善脂质代谢。


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