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卵巢癌癌痛动物模型背根神经节的超微结构变化

赵军丽  
【摘要】:背景:卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一。WHO世界范围资料统计,在女性生殖道恶性肿瘤中,卵巢癌发病率在妇科恶性肿瘤中占第三位,而病死率占首位,严重威胁女性生命。由于卵巢深居盆腔,加之体积较小,卵巢癌症状在早期常常不具有典型特异性,发现时约70%患者已为晚期。癌性疼痛是引起癌症晚期患者的主要痛苦的原因之一,严重影响患者的生活质量,也越来越受到人们的重视。目前,疼痛生成传导的机制并不十分清楚,有研究发现与肿瘤产生的某些物质如前列腺素、内皮素等物质激动其受体引起的一系列反应有关。过去的几年中,在癌痛的病生机制的研究中,内皮素(endothelin,ET)逐渐受到人们的重视。它是由21种氨基酸组成的多肽,广泛存在于血管内皮及各种组织和细胞中,包含三种亚型ET-1、ET-2、ET-3,主要通过与内皮素受体(ETR),包括内皮素A受体(ETAR)和内皮素B受体(ETBR),结合而发挥相应的生物学效应。内皮素受体是疼痛神经信号传导的一个信号通路,内皮素受体可以选择性地刺激与神经病理性或致癌性疼痛相关的炎症介质,可能会引发人类和其他动物的疼痛状态。文献表明,ETAR主要分布于外周感觉神经元上;而在背根神经节以及坐骨神经中的绍万细胞上,主要有ETBR表达,同时ETBR也表达在分泌阿片类物质的角质形成细胞上。背根神经节(DRG)是机体各种信息以及一些伤害性刺激从外周传递到中枢的枢纽,其变化会引起神经损伤性痛觉过敏。本文旨在研究卵巢癌癌痛动物模型在内皮素及其受体的干预下背根神经节超微结构水平的变化,以期在形态学上进一步揭示卵巢癌癌痛发生和传导的机制。目的:通过建立卵巢癌癌痛动物模型,观察内皮素、内皮素受体激动剂及内皮素受体拮抗剂对小鼠行为学的影响,以及从超微结构水平观察小鼠背根神经节在以上不同情况下的损伤情况,为内皮素、内皮素受体激动剂及内皮素受体拮抗剂对卵巢癌癌痛的影响机制提供形态学依据,从而为卵巢癌癌痛的治疗提供新的思路。1.未交配的健康雌性昆明小鼠60只(河北医科大学实验动物中心),年龄5周,约25克。按随机数字表法分为正常对照组、假手术组、模型组、模型ET干预组、模型BQ123干预组、模型BQ788干预组,每组10只。采用背侧入路法,在小鼠左侧卵巢接种腹水肿瘤S180肿瘤细胞,建立卵巢癌原位移植小鼠模型。模型ET干预组、模型BQ123干预组和模型BQ788干预组术后第8天、第10天、第12天分别椎管内注射内皮素ET-1、ETA受体拮抗剂BQ123、ETB受体拮抗剂BQ788,一天一次。2.应用Von-Frey纤维机械刺激器及BME-410A型热痛刺激仪于造模前一天(第0天)、造模后第7天、第9天(即用药后第1天)、第11天(即用药后第3天)、第13天(即用药后第5天)测定不同分组小鼠左右侧后足机械缩足反射阈值(MWT)及热缩足潜伏期。3.于第13天处死小鼠,从小鼠颈部垂直剪开椎板,使脊髓完全暴露。末梢肋骨是第一腰椎的征象。第一腰椎背根神经节位于椎间孔,于该处取材第一腰椎背根神经节,生理盐水冲洗后,迅速放于固定液中,置于4℃保存,制作电镜切片,观察不同组别小鼠腰段背跟神经节(感觉神经元聚集)的电镜表现。结果:行为学实验数据结果显示1.正常对照组和假手术组无差异。模型对照组小鼠较假手术组小鼠热痛敏和机械痛敏阈值均降低,疼痛与肿瘤的产生明显相关。2.模型干预组与模型对照组相比较:模型ET干预组较模型对照组小鼠热痛敏和机械痛敏阈值显著下降;模型BQ123干预组较模型对照组小鼠热痛敏和机械痛敏阈值均升高,但未达到正常对照组水平;模型BQ788干预组较模型对照组小鼠热痛敏和机械痛敏阈值均升高,但未到达BQ123干预组的水平。内皮素与卵巢癌癌痛程度关系密切。3.模型干预ET干预组三组之间均有差异。模型ET干预组较模型BQ123干预组、BQ788干预组小鼠热痛敏和机械痛敏阈值均降低;模型BQ123干预组较模型BQ788干预组小鼠热痛敏和机械痛敏阈值均升高。不同内皮素受体拮抗剂对卵巢癌癌痛的影响程度不同。电镜结果显示1.正常对照组和假手术组无明显差异。细胞质内可见溶酶体、线粒体、内质网,细胞核中可见一个核仁。周边可见髓鞘致密。2.模型组出现破坏表现。可见核膜切迹,胞浆内线粒体变暗,胶质细胞,组织水肿,溶酶体增多,部分线粒体空泡变。3.ET-1组出现破坏表现。可见溶酶体增多,核膜切迹、消失,内质网固缩、空泡变,线粒体增多、空泡变、嵴肿胀消失。4.123组表现轻于模型组。背根神经节细胞细胞溶酶体轻微增多,胶质细胞呈伪足状包裹节细胞,线粒体增多变形。5.788组出现破坏表现轻于模型组。线粒体弥漫空泡变,嵴消失,核不规则,溶酶体增多,髓鞘轻度水肿,内质网正常。结论:1.内皮素及其受体参与卵巢癌癌痛的传导,不同内皮素受体拮抗剂对癌痛的影响程度不同。2.电镜下观察卵巢癌和ET-1对小鼠背根神经节细胞均有损伤作用,内皮素受体阻断剂BQ123、BQ788可以减轻这种损伤作用。


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