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血小板微粒在心肌梗死、压力负荷心肌病中的价值

耿小勇  
【摘要】:第一部分血小板微粒与心肌梗死面积相关性研究血小板激活或凋亡后可释放一种超微膜状囊泡,即血小板微粒(Platelet microparticles,PMPs),PMPs可通过其表面携带或释放的多种炎性因子、受体及微核糖核酸等发挥众多的病理生理学作用,与多种疾病发病及预后相关。近年来研究显示PMPs不仅参与了动脉粥样硬化发生、发展及不稳定化全程,为急性冠脉综合征相关标志物,而且与心肌梗死损伤范围相关。PMPs在心肌梗死损伤评估中确切价值以及药物对其表达的影响、调控机制均需进一步研究明确。目的:1.观察PMPs与心肌梗死面积的相关性,探讨PMPs在心肌梗死损伤定量评估中的价值;2.观察抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛)对PMPs及心肌梗死面积的影响,探讨药物干预对PMPs调控机制。方法:1.入选30只Wistar大鼠适应性喂养1周后随机分为5组:心肌梗死模型组(MI)、假手术组(sham)、心肌梗死+阿司匹林组(MI+A)、心肌梗死+阿司匹林+氯吡格雷组(MI+A+B)、心肌梗死+阿司匹林+替格瑞洛组(MI+A+T)。结扎左冠状动脉前降支制作心肌梗死模型。术前一周起至术后一周进行药物(阿司匹林10.42mg/kg,硫酸氢氯吡格雷18.75mg/kg,替格瑞洛7.81mg/kg)灌胃干预;2.术后7天处死大鼠,采集血液和心脏标本。血液标本经3000rmp,10min离心分离血清,Elisa检测PMPs及Calpain10水平;心脏标本用保鲜膜包裹好置于-20℃冷冻10-15min,1%TTC溶液37℃避光染色,使用数码相机拍照留取图片,并应用ipp6.0计算梗死面积;3.统计学分析:应用方差分析进行多均数比较,均数间两两比较采用LSD法和SNK检验。Pearson相关分析明确PMPs、Calpain10、心肌梗死面积之间相关性,线性回归分析PMPs与梗死面积相关性。结果:1.各干预组(MI+A+B、MI+A+T、MI+A)PMPs均较MI组降低(25±2.2 vs 84±6.9,27±2.5 vs 84±6.9,49±2.8 vs 84±6.9,P0.01);MI+A+B、MI+A+T组PMPs较MI+A组明显降低(25±2.2 vs 49±2.8,27±2.5 vs 49±2.8,P0.01);Sham组、MI+A+B组及MI+A+T组之间无统计学差异;2.各干预组(MI+A+B、MI+A+T、MI+A)心肌梗死面积均较MI组显著降低(10±0.96 vs 28±2.3,12±0.97 vs 28±2.3,20±1.6 vs 28±2.3,P0.01);MI+A+T组较MI+A组显著降低(12±0.97vs 20±1.6,P=0.001);MI+A+B组与MI+A+T组之间无统计学差异;3.PMPs与梗死面积显著正相关(r=0.85 P0.01);4.应用线性回归分析得到PMPs与梗死面积回归模型y=4.61+0.28~*x(y:梗死面积,x:血小板微粒)。结论:1.血清PMPs水平与梗死面积明显相关;2.可依据回归模型:y=4.61+0.28~*x(y:梗死面积,x:PMPs)评估心肌梗死面积;3.抗血小板药物可能直接或通过Calpain10间接通过抑制血小板激活降低PMPs生成。。第二部分钙蛋白酶在心肌梗死中的作用及对血小板微粒的影响钙蛋白酶(Calpain)作为一种钙依赖蛋白酶,最初发现其作用主要为Z盘和蛋白水解活性,主要参与分解细胞膜和细胞骨架。后续研究发现Calpain参与了细胞信号转导、基因表达调控及细胞凋亡等众多病生理过程,与糖尿病、糖尿病并发症、肾功能不全及脑损伤等众多疾病相关。越来越多的证据显示Calpain参与了心肌缺血及缺血/再灌注损伤,并参与了PMPs调控过程。但其在心肌梗死损伤中的价值以及对PMPs表达的具体作用尚有待于进一步明确。目的:1.观察Calpain10与心肌梗死损伤的相关性,探讨Calpain10在心肌梗死损伤评估中的价值;2.观察Calpain10与PMPs相关性,探讨Calpain10对PMPs影响及调控机制;3.观察抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛)对Calpain10及心肌梗死面积的影响,探讨抗血小板药物对Calpian10的作用机制。方法:1.入选30只Wistar大鼠,经适应性喂养1周后,随机分为5组,分别为心肌梗死模型组(MI)、假手术组(Sham)、心肌梗死+阿司匹林+氯吡格雷干预组(MI+A+B)、心肌梗死+阿司匹林+替格瑞洛干预组(MI+A+T)、心肌梗死+阿司匹林干预组(MI+A)。通过结扎左冠状动脉前降支方法制作心肌梗死模型。自模型制作术前一周起至术后一周进行药物(干预剂量分别为:阿司匹林10.42mg/kg,替格瑞洛7.81mg/kg,硫酸氢氯吡格雷18.75mg/kg)干预;2.术后7天处死大鼠,分别采集血液和心脏标本。Elisa检测血清Calpain10、PMPs表达水平;心脏标本处理后经1%TTC溶液37℃避光染色梗死心肌,使用数码相机拍照留取图片,并应用ipp6.0计算梗死面积;3.统计学分析:多均数比较应用方差分析,均数间两两比较采用LSD法和SNK检验。Calpain10与心肌梗死面积之间以及Calpain10与PMPs之间相关性应用Pearson相关分析及线性回归分析处理;结果:1.Sham组与MI+A+B组之间Calpain10无统计学差异(18±1.5 vs 21±1.9,P=0.422);Sham组较MI组、MI+A组、MI+A+T组Calpain10明显降低(18±1.5 vs 67±4.2,18±1.5 vs 47±1.9,18±1.5 vs 30±2.4,P0.01);MI+A+B组较MI+A+T组Calpian10降低(21±1.9 vs 30±2.4,P=0.03);MI+A+B组、MI+A+T组较MI+A组Calpain10明显降低(21±1.9 vs 47±1.9,30±2.4 vs 47±1.9,P0.01);2.Calpain10与梗死面积明显正相关(r=0.84 P0.01),PMPs与Calpain10明显正相关(r=0.90,P0.01);3.应用线性回归分析得到Calpain10与梗死面积回归模型Infarction Area=3.350+0.342×Calpain10;3.。结论:1.Calpain10与心肌梗死面积相关,可能直接或间接通过PMPs参与心肌梗死损伤过程;2.Calpain10可能通过血小板激活后α颗粒分泌、血小板聚集、伸展、突起形成、脱落等过程促进PMPs生成;3.抗血小板药物可能通过降低血小板细胞内钙内流而抑制Calpain10生成进而影响降低PMPs表达。第三部分血小板微粒在压力负荷心肌病评估中的作用既往研究显示血小板微粒(Platelet microparticles,PMPs)作为血小板激活、凋亡后产物参与了冠心病、心力衰竭等众多疾病发病过程,并在高血压病、肺动脉高压等疾病中具有重要的病情评估价值。但PMPs在心肌病中的具有何种价值,传统心肌病治疗药物是否能影响PMPs影响等一系列问题有待于研究明确。目的:1.观察PMPs在主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction,TAC)压力负荷心肌病模型小鼠中的表达变化,探讨PMPs与肥厚性心肌病心肌重构及心功能的相关性;2.观察氯沙坦对PMPs及TAC模型小鼠心肌重构的影响,探讨其对PMPs影响机制;方法:1.研究共入选18只雄性C57BL/6J小鼠,经适应性喂养1周后,随机分为3组,分别为TAC模型组(TAC group)、假手术组(sham group)及TAC+氯沙坦干预组(TAC+ARB group)。通过结扎主动脉弓方法制作TAC模型。自模型制作术前一周起至术后一周进行药物(氯沙坦5mg/kg/day)干预;2.术后7天超声测定心功能后处死小鼠,采集血液标本。Elisa检测血清PMPs表达水平;3.满足正态分布且方差齐性数据采用方差分析进行多均数比较。均数间两两比较采用最小显著差异t检验(least significant difference,LSD)法检验;不满足正态分布或方差不齐数据采用Kruskal Wallis检验进行多均数比较,进一步采用Wilcoxon检验进行均数间两两比较。结果:1.TAC+ARB组与Sham组PMPs水平无统计学意义差异(23±2.9 vs 19±3.3,P=0.055);TAC+ARB组较TAC组PMPs显著降低(23±2.9 vs 54±9.4,P=0.004);TAC组较Sham组PMPs显著升高(54±9.4 vs 19±3.3,P=0.004);2.各组间LVEF无统计学差异;3.TAC+ARB组较TAC组LV Mass明显降低(30±3.3 vs 38±2.2,P0.001);Sham组较TAC组LV Mass明显降低(27±3.5 vs 38±2.2,P0.001);TAC+ARB组与Sham组LV Mass无统计学差异(30±3.3 vs 27±3.5,P=0.106);4.Pearson相关分析显示PMPs与LV Mass显著正相关(r=0.908,P0.001);PMPs与LVEF显著负相关相(r=-0.5,P=0.034)。结论:1.TAC压力负荷心肌病模型小鼠早期即可观察到PMPs升高,其水平与心肌重构显著相关,为心肌重构标志物;2.PMPs为心肌病、心力衰竭潜在干预靶点;3.氯沙坦可降低PMPs水平,对PMPs的作用可能为其改善心肌病、心力衰竭预后的又一作用机制;4.PMPs在压力负荷心肌病模型早期与LVEF呈显著负相关,为反应心功能的重要标志物。


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