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胃癌组织的DNA甲基化和基因表达研究

彭涛  
【摘要】:鉴于目前胃癌DNA甲基化的研究多集中于单个或几个基因,且DNA甲基化在胃癌发生、发展和浸润转移过程中的作用尚不明确。因此,运用高通量甲基化芯片明确DNA甲基化和其表达与胃癌组织学类型、肿瘤的部位、浸润深度、淋巴结和腹膜转移及预后的关系,具有重要意义。通过GO分类注释以及KEGG PATHYWAY注释分析后,能为建立胃癌DNA甲基化谱,探索胃癌发生、发展的表观遗传性机制,并拟建立胃癌分子分期及判断预后的分子标记物群,并针对靶分子设计干预措施,为胃癌的治疗开辟新的路径。本课题应用DNA甲基化芯片检测胃癌及其癌旁正常组织基因组甲基化情况,并利用软件对筛选基因进行功能分析,探讨胃癌的发生发展及预后的分子机制。实验方法:采用甲基化DNA免疫沉淀方法(Methylated DNA immunoprecipitation,MeDIP)结合NibleGen公司DNA甲基化芯片对胃癌及其癌旁组织进行甲基化基因筛选,通过分析软件对基因进行GO(Gene Ontology)和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)pathway注释分析。结果显示:1.甲基化差异基因:(1)基因启动子区:存在于胃癌组织中的甲基化差异基因为113个,如SHP1、FGF8、CSF2RA;胃癌组织中以1号和4号染色体甲基化差异基因最多,均为11个。18号和20号染色体甲基化差异基因最少,均为1个;存在于配对癌旁正常组织甲基化差异基因为161个,如:TNF、IGF2、BMP7。配对癌旁正常组织中以11号染色体甲基化差异基因最多,为17个;其次,以9号、19号和20号染色体甲基化差异基因较多,均为11个,Y染色体甲基化差异基因最少,为0个。(2)CpG岛:存在于胃癌组织中的甲基化差异基因为123个。如:WNT2B、JAK2、TPT1;存在于癌旁组织甲基化差异基因为139个,如:TNFRSF4、HOXC8、NFYA。2.甲基化差异基因的功能分类:(1)GO分析软件将功能相同的基因进行了分类,组成了不同的基因群:①蛋白磷酸化相关基因;②调节细胞分解代谢相关基因;③离子转运相关基因;④酶活性调节相关基因;⑤转录调控相关基因;⑥代谢相关基因;⑦细胞分裂相关基因;⑧细胞周期调节相关基因;⑨信号转导相关基因等。(2)通路分析显示DNA甲基化差异基因主要参与了肿瘤的发生、凋亡、机体免疫、氨基酸代谢等,例如:癌症通路、JAK-STAT信号通路、细胞凋亡、卵母细胞减数分裂、色氨酸代谢、钙离子信号通路、趋化因子信号通路、TGF-β信号通路、FcγR介导的吞噬作用等。研究结果表明,胃癌组织及其配对癌旁正常组织基因组DNA甲基化情况存在显著差异。DNA甲基化基因分布在不同染色体上,其个数和分布差异很大。基因组DNA甲基化差异基因与胃癌的发生、发展具有相关性。


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