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姜黄素联合奥沙利铂抗结肠癌作用及其相关机制研究

郭立达  
【摘要】:结肠癌是一种严重威胁人类生命和健康的恶性肿瘤,在西方发达国家,其发病率居恶性肿瘤的第2位,随着人们生活习惯和饮食结构的改变,我国结肠癌的发病率呈逐年递增趋势,发病递增速度为世界平均数的两倍,是中国发病率排第四位的恶性肿瘤性疾病。如何有效的预防和治疗结肠癌,成为医学界关注的热点之一。除了传统的手术、放疗与化疗外,寻找高效、低毒的药物和研究中西医结合治疗方案仍是目前结肠癌治疗中有待解决的问题。天然药物因其多靶点、多环节和多途径的抗肿瘤作用,日渐成为临床抗肿瘤药物研究的热点。 姜黄素是从草本植物姜黄的根茎中提取的一种天然多酚,药理作用广泛,抗癌是其主要作用之一。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代新型铂类抗癌药,具有广泛的抗肿瘤谱,是目前临床治疗结肠癌的常用药物。因此,在深入研究姜黄素的抗癌活性与作用机制的基础上,进一步探讨其与奥沙利铂联合的抗结肠癌作用,可为结肠癌综合治疗的临床应用提供技术基础。本研究以结肠癌细胞LoVo为体外实验对象,以结肠癌裸鼠移植瘤模型为体内实验对象,采用流式细胞术、透射电镜(TEM)、反转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)、western blotting、免疫组织化学和免疫荧光细胞化学染色等技术研究了姜黄素联合奥沙利铂的体内外抗结肠癌作用及相关机制。主要研究结果总结如下: 1.姜黄素对不同组织来源的肿瘤细胞(LoVo, SW480, MCF-7, BGC-823和SMMC-7721)都有生长抑制作用,并呈剂量和时间依赖关系;其中对LoVo和MCF-7细胞的生长抑制较为明显,而对正常细胞HK-2只有超过48h、20μg/mL以上剂量时,对其生长有一定的抑制作用。提示姜黄素抑制细胞生长作用可能具有组织特异性,可能不具有明显的肿瘤细胞特异性。 2.姜黄素能显著抑制LoVo细胞生长、增殖,呈较好的浓度和时间效应关系;在处理24、48和72h时,姜黄素对LoVo细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为12.70±0.06,8.80±0.50和4.97±0.71μg/mL;姜黄素能使LoVo细胞发生形态学改变,表现出典型的凋亡细胞特征;能阻滞细胞周期于S期,诱导LoVo细胞凋亡。 3.姜黄素可显著降低LoVo细胞线粒体膜电位,促使细胞色素c的释放,抑制Bcl-2、Bcl-xL、c-myc和survivin蛋白的表达,上调Bax、caspase-3和p53蛋白的表达,增加caspase-9的活性,通过线粒体途径诱导LoVo细胞凋亡。 4.姜黄素联合奥沙利铂能协同抑制LoVo细胞增殖,能使LoVo细胞发生明显的形态学改变,能阻滞细胞周期于S期,诱导大量肿瘤细胞死亡。 5.姜黄素协同奥沙利铂可显著降低LoVo细胞线粒体膜电位,激活caspase-3和caspase-9的表达,在mRNA水平上抑制Bcl-2和Bcl-xL表达、促进Bax表达,在蛋白水平抑制Bcl-2、c-myc和survivin蛋白的表达,促进Bax和caspase-3蛋白的表达。 6.50mg/kg剂量的姜黄素能抑制LoVo裸鼠移植瘤的生长,且与奥沙利铂联合应用对移植瘤生长抑制产生相加效应,肿瘤抑瘤率分别为59.47%和70.56%;姜黄素及联合处理组对荷瘤裸鼠的血液系统、肝肾器官未见毒性;姜黄素与奥沙利铂联合能干扰细胞周期,使其阻滞于S期,诱导大量肿瘤细胞凋亡和坏死。对荷瘤裸鼠肿瘤组织应用RT-PCR、western blotting和免疫组化技术阐明了姜黄素与奥沙利铂联合能显著抑制Bcl-xL、Bcl-2、c-myc和survivin表达、促进Bax表达,下调HSP70蛋白表达,激活caspase-3和PARP表达。 7.姜黄素能调节荷瘤裸鼠抗氧化体系。在体内,姜黄素单用及与奥沙利铂联合处理可显著提高移植瘤裸鼠血清T-SOD和T-AOC水平,降低血清MDA水平;可显著提高肝肾组织中T-SOD、T-AOC和GR水平;可显著提高脾脏T-AOC水平,对T-SOD无显著作用,姜黄素组的GR水平最高;姜黄素组及联合组均能降低裸鼠肿瘤组织T-AOC、T-SOD和GR水平;姜黄素组及联合组能显著降低荷瘤裸鼠血清LDH活性,姜黄素组AKP活性无显著变化,而联合组AKP表达显著提高。在体外,姜黄素对·OH、O2·-和DPPH自由基均有较强的清除能力。 总之,姜黄素可以通过细胞毒作用、诱导凋亡作用使肿瘤细胞生长停滞并逐渐走向死亡,与奥沙利铂联用对LoVo细胞生长具有协同抑制效应。姜黄素与奥沙利铂联合应用于结肠癌的治疗,既减轻了奥沙利铂的毒性,又增加了抗癌作用,并且未出现两药毒性重叠现象,提示姜黄素与奥沙利铂联合治疗结肠癌具有可行性,值得在临床推广应用。


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