收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

水杨酸和双胍类铬(Ⅲ)配合物的合成、生物活性及毒性初探

董金龙  
【摘要】:糖尿病是全球最重要的公共健康问题之一,主要表现为高血糖、高血脂和胰岛素抵抗,已被世界卫生组织列为三大疑难病之一。尽管患者已经进行了药物治疗和改变了生活方式,但病情仍在恶化,主要是由于胰腺β-细胞功能的持续恶化,目前的药物治疗方法很难获得持久的血糖控制。因此,在II型糖尿病上开发一些新型的有机铬(Ⅲ)药物配合物或功能性铬(Ⅲ)补品仍是研究热点,配体在改善铬(Ⅲ)复合物的生物活性方面起着重要的作用。本文在课题组原有水杨酸铬配合物研究的基础上,以水杨酸和畅销的降糖药物二甲双胍、苯乙双胍为配体合成了新型的铬(Ш)配合物,并对其结构进行了表征,明晰了其基本的理化性质,探讨了铬(Ш)配合物与胰高血糖素的作用结合,并初步探究了生物活性和毒性等工作。主要内容如下:(1)铬(Ⅲ)配合物的制备与表征本文主要采用常规的溶液合成方法。以水杨酸及其衍生物为配体,合成了7个新的铬(Ш)配合物:[Cr_3O(SA)_7·2CH_3OH]·3CH_3OH、[Cr_3O(SA)_7·2H_2O]、[Cr(3-CH_3-SA)·TETA]·Cl、[Cr(5-Cl-SA)·4H_2O]·Cl、[Cr(5-Br-SA)·4H_2O]·Cl、[Cr_4Na_6(3-CH_3-SA)_8·2OH~-·4C_2H_5OH·14H_2O]·2H_2O和[Cr(4-CH_3-SA)·4H_2O]·Cl_2;以二甲双胍和苯乙双胍为配体合成了3个新型的铬(Ш)配合物:[Cr(Met)_3]、[Cr(dipic)_2]·Met和[Cr(Phf)_3]·Cl_3。通过元素分析、红外光谱、荧光光谱、紫外可见吸收光谱、X-射线晶体衍射和电喷雾质谱等对配合物结构进行了全面表征。(2)铬(Ⅲ)配合物理化性质通过紫外可见吸收光谱法研究了配合物在不同温度、不同pH环境和介质中溶液的稳定性和抗氧化性。整体上看,配合物(1)[Cr_3O(SA)_7·2H_2O]在水杨酸系列配合物中表现出好的稳定性,而且不易被氧化;在双胍系列配合物中,配合物(8)[Cr(Met)_3]有很好的稳定性,且不易被氧化。使用热重分析法研究了固态配合物的热稳定性,总体上看,除了配合物(3)外,热分解的温度都高于100 ~oC,这样有利于配合物的保存和贮存。通过Gaussian 09软件包用密度泛函计算并优化了四种配合物的初始结构,并讨论了HOMO,LUMO和E_g。结果表明:理论优化结果与晶体结构或推断结构较好的吻合,而且HOMO和LUMO的能级值及E_g值也符合实验结果。使用循环伏安法研究了配合物(8)和(9)的电化学性质。结果表明:配合物在溶液中有较好的氧化还原性质,在生物体内也会发生可逆的氧化还原反应,这个与铬本身的多价态有很大关系。此外,还研究了配合物(1)和(2)的磁性,在外加磁场1000 Oe,温度测量范围为2~300 K。变温磁化率曲线表明:两个三核铬(Ⅲ)配合物中Cr(Ⅲ)…Cr(Ⅲ)之间存在反铁磁耦合作用,都具有反铁磁性性质,与其它类似结构的配合物是一致的。(3)铬(Ⅲ)配合物与胰高血糖素的结合作用研究胰高血糖素是一种由胰腺α-细胞分泌的激素,与胰岛素的功能正好相反,由29个氨基酸组成的直链多肽,分子结构中含有1个色氨酸和2个酪氨酸残基,具有内源性荧光。若胰高血糖素分泌过多了,就会出现高血糖,因此抑制胰高血糖素的过剩分泌,有助于防止II型糖尿病的发病。在生理条件下,应用荧光光谱研究了CrCl_3·6H_2O和配合物(1)、(8)和(10)与胰高血糖素(glucagon)分子间的结合作用。经初步的实验表明:(i)四个铬化合物对glucagon荧光的猝灭机制属于形成glucagon复合物而引起的静态猝灭;(ii)四个铬化合物与glucagon的结合常数分别是:0.96×10~5(CrCl_3·6H_2O),1.79×10~5(1),1.73×10~5(8)和1.29×10~5(10)L mol~(-1)。配合物结合常数都大于10~5 L mol~(-1),证明配合物与胰高血糖素以较强的分子间作用力结合,而这四个化合物与glucagon的结合能力顺序为:[Cr_3O(SA)_7·2H_2O]﹥[CrMet]﹥[CrPhf]﹥[CrCl_3];(iii)初步推断二者结合比为2:1。(4)铬(Ⅲ)配合物降糖降脂生物活性配合物的生物活性是生物无机领域研究者非常关心的问题。本文以STZ诱导的糖尿病C57模型小鼠为研究对象,选取具有仿生结构的配合物[Cr_3O(SA)_7·2H_2O]、[Cr(Met)_3]、[Cr(dipic)_2]·Met和[Cr(Phf)_3]进行灌胃干预,进行了为期4、8和12周的动物活性实验,每个周期都分别测试了生物活性的各项指标。初步推断:[Cr_3O(SA)_7·2H_2O]、[Cr(Met)_3]和[Cr(dipic)_2]·Met三个配合物有显著地降糖降脂等生物活性,其主要原因可能是Cr(Ⅲ)与配体的协同效应。(5)铬(Ⅲ)配合物毒性初探通过MTT实验、口服急性和慢性毒性实验,评价了[Cr_3O(SA)_7·2H_2O]、[Cr(Met)_3]、[Cr(dipic)_2]·Met和[Cr(Phf)_3]的安全性。实验结果表明:[Cr_3O(SA)_7·2H_2O]、[Cr(Met)_3]和[Cr(dipic)_2]·Met的生物相容性良好,对细胞低毒,对健康小鼠是无毒的和安全的。总之,本文从生物无机化学的角度出发,通过配合物的晶体结构,与胰高血糖素结合作用初步分析,动物生物活性的探究和毒性的评估,全面分析了金属Cr(Ⅲ)与活性配体的生物协同效应,相信这一较原创性的研究结论可以为铬化学研究工作者提供一些科学依据和学术价值。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前15条
1 朴顺福;;妊娠期糖尿病患者血清胰高血糖素样肽-1的临床分析[J];吉林医学;2017年01期
2 范韶华;张丽晖;石亚伟;;胰高血糖素样肽1与心血管疾病的研究进展[J];生命的化学;2016年06期
3 严淋;罗和生;;胰高血糖素样肽-1在胃肠道中的作用及机制的研究进展[J];胃肠病学和肝病学杂志;2017年08期
4 马丽娜;毕会民;高凌;;胰高血糖素样肽-2功能的研究新进展[J];中国医药导报;2017年27期
5 吴梦洁;卢婷婷;王馥婕;沈捷;;胰高血糖素样肽1在中枢神经系统中的作用研究进展[J];医学综述;2016年05期
6 陈丽雄;王俊斌;刘汝文;吕龙宝;陈丽玲;;树鼩消化道胰高血糖素样肽-1阳性细胞分布的研究[J];局解手术学杂志;2016年04期
7 张一馨;匡洪宇;;胰高血糖素样肽-1与癌症相关性的研究进展[J];癌症进展;2015年03期
8 肖元元;魏丽;;胰高血糖素样肽1对脂肪因子作用的研究进展[J];医学综述;2015年16期
9 吴明昊;刘剑;高宇;胡桂才;;胰高血糖素样肽1类降糖药物与肾脏关系的研究进展[J];世界华人消化杂志;2015年31期
10 杨文英;;血糖降得越快越好吗?[J];益寿宝典;2017年02期
11 陈娟;陆卫平;;胰高血糖素样肽1对糖尿病性骨质疏松作用的研究进展[J];医学综述;2014年11期
12 李静;;胰高血糖素样肽-1研究概况[J];海峡药学;2014年07期
13 仇黎鹏;陈建华;;胰高血糖素样肽2作用机制研究进展[J];医学综述;2013年02期
14 齐珂珂;徐子伟;门小明;;胰高血糖素样肽-2受体在新生仔猪部分内脏器官中的分布[J];中国畜牧杂志;2013年07期
15 郭莉霞;刘建辉;殷菲;;肠抑胃肽和胰高血糖素样肽1的研究进展[J];中国药学杂志;2012年13期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 杨夏;武月清;王蓓;刘卓拉;;阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清胰高血糖素样肽-1水平的变化[A];中华医学会呼吸病学年会——2011(第十二次全国呼吸病学学术会议)论文汇编[C];2011年
2 孔媛;;观察胰高血糖素与糖尿病视网膜病变的发病关系[A];中华医学会糖尿病学分会第十六次全国学术会议论文集[C];2012年
3 俞蕴莉;刘晓东;;小檗碱促进胰高血糖素样肽1分泌及机制研究[A];第九届全国药物和化学异物代谢学术会议论文集[C];2009年
4 贾刚;蒋荣川;邓秋红;晏家友;王康宁;;胰高血糖素样肽-2和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂联合使用对断奶仔猪肠上皮细胞的影响[A];第六次全国饲料营养学术研讨会论文集[C];2010年
5 贺宏波;;胰高血糖素与2型糖尿病相关研究述评[A];第十四次全国中医糖尿病大会论文集[C];2012年
6 刘兰;杨月欣;;胰高血糖素样肽-1对血糖的调节作用[A];营养健康新观察(第二十六期):膳食营养与糖尿病专题[C];2006年
7 肖元元;徐淼;刘若冰;魏美林;韩峻峰;殷峻;黄金伟;魏丽;;非酒精性脂肪肝病对肝脏胰高血糖素样肽1受体表达的影响[A];中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2013年
8 罗娜;杨希川;钟白玉;郝飞;;胰高血糖素瘤综合征1例[A];中华医学会第14次全国皮肤性病学术年会论文汇编[C];2008年
9 黄玉红;王炳元;傅宝玉;;胰高血糖素和胰多肽在大鼠胰腺内分泌腺的免疫化学分布:二者共同存在于同一胰岛细胞[A];中华医学会第七次全国消化病学术会议论文汇编(上册)[C];2007年
10 朱青;陈红岩;卢大儒;;胰高血糖素样肽-1及其类似物对糖尿病基因治疗的研究[A];2012年中国青年遗传学家论坛会议文集[C];2012年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 董金龙;水杨酸和双胍类铬(Ⅲ)配合物的合成、生物活性及毒性初探[D];山西大学;2018年
2 何媛媛;胰岛素治疗对初诊2型糖尿病患者胰高血糖素的影响[D];安徽医科大学;2016年
3 罗梅;高脂饲养胰岛素抵抗大鼠胰岛内胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)变化的研究[D];四川大学;2006年
4 陈洁;Exendin-4模拟肽结构、活性及稳定性研究[D];吉林大学;2007年
5 吴丽莉;胰高血糖素受体的生物化学及生物物理特性分析[D];复旦大学;2013年
6 齐小强;1. 胰高血糖素衍生物基因在链霉菌和大肠杆菌的克隆表达及产物的分离纯化研究 2. 大鼠α-酰胺化酶基因在大肠杆菌的克隆表达研究[D];中国协和医科大学;2006年
7 唐松涛;胰高血糖素样肽-1对晚期糖基化终末产物诱导血管内皮细胞肌球蛋白轻链磷酸化的影响及机制研究[D];安徽医科大学;2016年
8 金明飞;口服胰高血糖素样肽-1的筛选和应用研究[D];华东师范大学;2008年
9 高智慧;一种新的胰高血糖素样肽-1类似物及其缓释技术的研究[D];南开大学;2010年
10 贾刚;胰高血糖素样肽-2与断奶仔猪肠道发育、适应的关系及作用机理研究[D];四川农业大学;2009年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李雯;2型糖尿病患者不同血脂状态下胰岛α细胞功能的相关临床分析[D];大连医科大学;2018年
2 郑丽;胰高血糖素与糖尿病关系的研究进展[D];南昌大学;2017年
3 高维鸿;胰高血糖素样肽-1对抗HUVEC细胞氧化损伤并抑制PANC-1细胞迁移[D];南方医科大学;2017年
4 常子涛;胰高血糖素通过cAMP信号通路对胰岛β细胞胰岛素分泌的调节作用及机制的研究[D];石河子大学;2017年
5 吴冬;胰高血糖素样肽-1重组的减毒沙门氏菌构建[D];安徽医科大学;2013年
6 马晓健;胰高血糖素样肽-2受体在小鼠中枢神经系统的表达[D];大连医科大学;2009年
7 蒋荣川;胰高血糖素样肽-2对28日龄断奶仔猪肠上皮细胞完整性及其增殖的影响[D];四川农业大学;2008年
8 辛静;重组人过氧化物酶体增殖物激活受体γ-胰高血糖素样肽-1的克隆、表达及纯化[D];山西医科大学;2013年
9 綦才辉;胰高血糖素样肽1对2型糖尿病大鼠大血管病变的影响[D];滨州医学院;2014年
10 刘玲;经迷走神经复合体注射胰高血糖素样肽-1对糖尿病大鼠胃排空的影响[D];青岛大学;2012年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 山东省济南医院糖尿病诊疗中心 王建华;血糖:向左走?向右走?[N];中国医药报;2016年
2 记者 刘雪 周琳;科学家新发现有助抗糖尿病新药研发[N];经济参考报;2017年
3 本报记者 黄海华;研发2型糖尿病新药有重要突破[N];解放日报;2017年
4 记者 白毅;胰高血糖素受体两种分子构像被揭示[N];中国医药报;2015年
5 金永熙;错售药品不受行政处罚[N];中国医药报;2004年
6 王培;要学会注射胰高血糖素[N];医药养生保健报;2005年
7 ;胰高血糖素受体三维结构被解析[N];中国医药报;2013年
8 北京商报记者 韩琮林;严海:让世界用上中国创造[N];北京商报;2015年
9 国家知识产权局专利复审委员会 田甜;权利要求支持判断的典型应用之一[N];中国知识产权报;2015年
10 香港麦迪信医学出版有限公司;临危施治 有条不紊[N];医药经济报;2002年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978