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假肥大型进行性肌营养不良的基因型、表型相关性研究

张艳芝  
【摘要】:背景假肥大型进行性肌营养不良是一种严重的X连锁隐性遗传神经肌肉疾病,又称为杜氏或贝克肌营养不良(Duchenne/ Becker muscular dystrophy, DMD/BMD),是以缓慢进行性加重的对称性肌无力和肌萎缩为特点的遗传性肌肉病变,主要累及骨骼肌,可伴静止性认知障碍和心肌损害。其中DMD病情严重,预后不良,一般20岁左右因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡;BMD病情变化多样,进展相对缓慢,在首次发病15~20年后仍可有行走能力。由于本病目前尚无有效治疗方法,故高效、准确的DMD致病基因的检测、携带者的检出、产前诊断及遗传咨询成为预防本病的关键。 目的建立DMD∕BMD的分子遗传学诊断方法,为相关家庭提供遗传咨询及产前诊断;分析中国患者基因型与表型的关系。 方法对就诊于北京大学第一医院儿科的100例患者的临床资料进行分析总结,对部分患儿进行肌肉活检、常规病理学检查,采用相关抗体进行免疫组织化学染色;提取外周血基因组DNA,采用多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)的方法进行抗肌萎缩蛋白基因DMD突变的检测。全部工作在北京大学第一医院儿科研究室及神经病理室完成。 结果1.临床确诊的100例(DMD82例,BMD18例)DMD/BMD患者中检测出63例DMD基因外显子缺失(63%,63/100),9例外显子重复(9%,9/100),突变率为72%;检出突变的34例患儿的母亲中17例(50%,17/34)检测出为缺失/重复的杂合性改变,1例基因突变诊断明确的患儿(外显子3-7重复)的携带者母亲再次怀孕后行产前诊断,经MLPA检测羊水细胞,诊断胎儿为女性携带者。 2.本组数据显示“阅读框假说”可以解释大部分DMD/BMD外显子缺失/重复与临床严重程度的关系,符合率为77.78%(56/72) 结论1. MLPA作为一种简便快速的诊断方法可对DMD∕BMD进行基因诊断,检出携带者,可以更好的提供遗传咨询。 2. DMD基因缺失突变主要发生在热点区45~54外显子之间,重复突变主要发生在5’端。 3.中国DMD/BMD患者基因缺失/重复结合临床表型大部分符合“阅读框假说”。


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